Vasopressina arginina nello shock vasodilatatorio avanzato

Lo shock vasodilatatorio è caratterizzato da una bassa pressione arteriosa dovuta a una resistenza vascolare sistemica significativamente diminuita.1 Sebbene la sepsi e la chirurgia cardiovascolare che richiedono bypass cardiopolmonare siano le cause più frequenti,2 la vasodilatazione massiccia può derivare da shock di qualsiasi origine.1

Una terapia adeguata comprende il trattamento specifico della malattia di base, la rianimazione del volume e l’uso di farmaci vasopressori per ripristinare la pressione arteriosa.3 Attualmente, le catecolamine sono gli agenti vasopressori clinicamente utilizzati di scelta per sostenere la pressione arteriosa e garantire un’adeguata perfusione degli organi. Sfortunatamente, lo sviluppo dell’iposensibilità adrenergica con perdita degli effetti pressori delle catecolamine è una complicanza temuta negli stati avanzati di shock vasodilatatorio.4 L’aumento progressivo della terapia con catecolamine entra spesso in un circolo vizioso di effetti collaterali avversi importanti, con conseguente continuo deterioramento clinico che richiede un ulteriore eccesso di catecolamine. In queste situazioni, il tasso di mortalità si avvicina al 100%.5 Pertanto, gli agenti vasopressori in grado di stabilizzare la funzione cardiocircolatoria in situazioni di eccesso di catecolamina sarebbero di grande beneficio.

La vasopressina arginina (AVP) è un potente ormone vasopressore endogeno della neuroipofisi. Casi e piccoli studi clinici hanno dimostrato che l’infusione continua di AVP può invertire l’ipotensione nello shock vasodilatatorio resistente alla catecolamina.6-8 Purtroppo, poco si sa sui possibili effetti collaterali avversi di AVP utilizzato per questa indicazione. In particolare, l’ipoperfusione gastrointestinale, una complicazione comune della malattia critica grave, può essere aggravata dall’AVP.9

Perciò, abbiamo eseguito uno studio prospettico, randomizzato e controllato per valutare le differenze nella risposta emodinamica e nelle funzioni d’organo in pazienti con shock vasodilatatorio avanzato che ricevono un’infusione combinata di AVP e norepinefrina (NE) o solo NE.

Metodi

Il protocollo dello studio è stato approvato dal comitato etico dell’Università Leopold Franzens di Innsbruck. Lo studio è stato eseguito presso la Divisione di Medicina Generale e Chirurgica Intensiva, che è responsabile di 23 letti di terapia intensiva situati in due unità separate in un ospedale universitario di insegnamento.

Pazienti

Dal febbraio 2001 all’aprile 2002, sono stati arruolati prospetticamente 48 pazienti critici affetti da shock vasodilatatorio legato a interventi cardiovascolari o dovuto alla sindrome da risposta infiammatoria sistemica, sia con che senza sepsi,10 con una pressione arteriosa media (MAP) <70 mm Hg nonostante un’adeguata rianimazione di volume, e con esigenze di NE superiori a 0,5 μg – kg-1 – min-1. Tutti i pazienti sono stati monitorati invasivamente, anche attraverso l’uso di un catetere dell’arteria polmonare. La rianimazione volumetrica è stata eseguita secondo la risposta dello stroke volume al carico di fluidi. La normovolemia è stata assunta quando l’infusione ripetuta di colloidi non è riuscita ad aumentare il volume dell’ictus. La pressione del cuneo capillare polmonare, dove lo stroke volume era massimo, è stata usata come obiettivo terapeutico per un’ulteriore rianimazione di volume. Se l’indice di stroke volume è rimasto <25 mL – min-1 – m-2 o l’indice cardiaco <2 L – min-1 – m-2, l’infusione di milrinone è stata avviata a dosaggi che vanno da 0,3 a 0,6 μg – kg-1 – min-1.

Study Design

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un gruppo AVP e un gruppo NE (Figura). Nel gruppo AVP, infusione AVP supplementare (Pitressin, Parke Davis) è stato somministrato secondo il nostro protocollo istituzionale, tra cui infusione di AVP ad un tasso costante di 4 U / h. Non sono state somministrate iniezioni in bolo. L’infusione di NE è stata regolata per mantenere la MAP ≥70 mm Hg. Quando il fabbisogno di NE è sceso a <0,3 μg – kg-1 – min-1, l’infusione di AVP è stata ridotta gradualmente secondo la risposta della MAP alle riduzioni di AVP.

Nei pazienti con NE, la MAP ≥70 mm Hg è stata raggiunta regolando l’infusione di NE come necessario. Per quei pazienti in cui il fabbisogno di NE ha superato i 2,26 μg – kg-1 – min-1, il protocollo di studio è stato abbandonato e l’infusione supplementare di AVP è stata avviata a 4 U/h. In un precedente studio retrospettivo, abbiamo determinato i dosaggi di NE superiori a 2,26 μg – kg-1 – min-1 per essere significativamente associati con la mortalità dell’unità di terapia intensiva (ICU).9

Study End Points

L’end point primario dello studio è stato quello di valutare le differenze in emodinamica tra i gruppi durante il periodo di osservazione 48 ore. Come end point secondario dello studio, sono stati valutati i cambiamenti in altre funzioni dei singoli organi, compresi i parametri gastrici derivati tonometricamente durante il periodo di studio.

Dati demografici

Sono stati registrati l’età, la classificazione dell’American Society of Anesthesiologists,11 la diagnosi di ammissione e il Simplified Acute Physiological Score II12 durante le prime 24 ore dopo l’ammissione in terapia intensiva. All’ingresso dello studio, è stato calcolato un Goris Multiple Organ Dysfunction Syndrome Score9 modificato dai peggiori dati clinici e di laboratorio. La durata della permanenza in terapia intensiva e la mortalità in terapia intensiva sono state documentate.

Emodinamica

La frequenza cardiaca, la MAP, la pressione arteriosa polmonare media, la pressione del cuneo capillare polmonare e gli indici del volume cardiaco e del colpo sono stati registrati in tutti i pazienti e documentati insieme ai requisiti di NE e milrinone prima dell’ingresso nello studio e a 1, 12, 24 e 48 ore dopo l’ingresso nello studio. L’indice di resistenza vascolare sistemica, l’indice di lavoro del ventricolo sinistro (LVSWI), il trasporto sistemico di ossigeno e l’indice di consumo sono stati calcolati secondo le formule standard. Incidenza e tipi di nuove tachiaritmie sono stati monitorati durante lo studio. Le tachiaritmie sono state definite come ritmo non sinusale con frequenza cardiaca superiore a 100 bpm. Esami ECG a dodici derivazioni e determinazioni di troponina I nel siero sono stati eseguiti prima dell’ingresso nello studio e 24 e 48 ore dopo l’ingresso nello studio per la ricerca di ischemia miocardica o infarto.

Funzioni del singolo organo

Pco2 della mucosa intestinale (Prco2) e Prco2 al gradiente arterioso Pco2 (Pr-aco2), come indicatori di perfusione splancnica, sono stati valutati utilizzando un tonometro automatico a ricircolo d’aria (Tonocap, Datex) prima dell’ingresso dello studio e 1, 24 e 48 ore dopo l’ingresso dello studio. Il sistema Tonocap è stato utilizzato per analizzare il contenuto di co2 mediante assorbimento infrarosso a intervalli prestabiliti. Nei pazienti con alimentazione enterale, l’alimentazione è stata interrotta almeno 1,5 ore prima delle misurazioni. Tutti i pazienti hanno ricevuto H2-bloccanti o inibitori della pompa protonica durante il periodo di osservazione.

Lo stato acido/base arterioso e le concentrazioni di lattato arterioso sono stati documentati prima dell’inizio dello studio e 1, 24 e 48 ore dopo l’inizio dello studio. Un quoziente Pao2/Fio2 è stato calcolato agli stessi intervalli. Le misurazioni sono state effettuate utilizzando il Rapidlab 860 (Chiron Diagnostics). Le concentrazioni sieriche di creatinina, aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, bilirubina totale e conta delle piastrine sono state registrate prima dell’inizio dello studio e 24 e 48 ore dopo l’inizio dello studio. L’incidenza dell’emofiltrazione veno-venosa e la comparsa di nuove lesioni cutanee ischemiche, definite come nuove aree di pelle chiazzata o livida in una o più parti del corpo, sono state documentate durante il periodo dello studio.

Analisi statistica

La dimensione del campione è stata precalcolata sulla base di un precedente studio retrospettivo.9 Per rilevare differenze clinicamente rilevanti nelle principali variabili di risultato e assumendo un errore alfa di 0,05 e una potenza dell’80%, è stata calcolata una dimensione del campione di almeno 20 pazienti in ciascun gruppo. Il numero di pazienti arruolati è stato aumentato a 48 per compensare il dropout dei dati legati alla morte. La randomizzazione dei pazienti è stata eseguita utilizzando uno schema di generazione di numeri casuali.

I dati demografici, l’incidenza di nuove tachiaritmie e di ischemia/infarto miocardico, la comparsa di lesioni cutanee ischemiche e il numero di pazienti sottoposti a emofiltrazione veno-venosa sono stati confrontati con l’uso di test t di Student, test χ2 o test Mann-Whitney U, come appropriato.

Le differenze nelle variabili emodinamiche e dei singoli organi tra i gruppi e all’interno delle misure ripetute sono state analizzate utilizzando modelli lineari a effetti misti per tenere conto dei dropout legati alla morte.13 Gli effetti principali tra i gruppi e all’interno delle misure ripetute sono stati indicati e considerati per indicare la significatività statistica se <0,05. I test di Shapiro-Wilks sono stati utilizzati per verificare la normalità, che è stata approssimativamente soddisfatta in tutte le variabili riportate ad eccezione di Prco2 e Pr-aco2, che sono stati log-trasformati. Tutti i dati sono dati come valori medi±SD, se non diversamente indicato.

Risultati

La tabella 1 mostra le caratteristiche dei pazienti AVP e NE. Non ci sono state differenze significative nell’età, nella classificazione dell’American Society of Anesthesiologists, nell’incidenza della sindrome da risposta infiammatoria sistemica, nello shock settico e postcardiotomico, nel Simplified Acute Physiological Score II all’ammissione in terapia intensiva, nella gravità della sindrome da disfunzione d’organo multipla, nella durata della permanenza in terapia intensiva e nella mortalità in terapia intensiva tra i gruppi.

Emodinamica

La tabella 2 mostra i cambiamenti nelle variabili emodinamiche dei pazienti AVP e NE. I pazienti AVP hanno mostrato una frequenza cardiaca significativamente più alta al basale (P=0.033). Durante l’infusione di AVP, la frequenza cardiaca è diminuita (P=0,003) ed era significativamente più bassa rispetto ai pazienti NE, mentre la MAP è aumentata (P<0,001) ed è rimasta significativamente più alta rispetto ai pazienti NE. L’indice cardiaco, l’indice dello stroke volume e l’LVSWI erano significativamente più alti, con requisiti NE significativamente più bassi nei pazienti AVP. Abbiamo osservato un aumento significativo di LVSWI (P=0,004) contemporaneamente a una riduzione significativa del supporto di NE (P=0,001) nei pazienti AVP. Al contrario, il fabbisogno di NE è aumentato significativamente nei pazienti NE (P=0,019). In entrambi i gruppi, il 75% dei pazienti (18 su 24) ha ricevuto un’infusione continua di milrinone.

Abbiamo osservato una differenza significativa nell’incidenza di nuove tachiaritmie tra i gruppi. Due dei 24 pazienti (8,3%) che hanno ricevuto AVP hanno sviluppato una fibrillazione atriale tachicardica di nuova insorgenza, mentre 14 dei 24 pazienti NE (54,3%) hanno avuto una fibrillazione atriale tachicardica di nuova insorgenza durante il periodo di osservazione (P<0,001). Non ci sono state differenze nell’incidenza di ischemia miocardica e infarto miocardico tra i gruppi. Due pazienti NE hanno sviluppato un’ischemia miocardica e 1 paziente NE ha sviluppato un infarto miocardico durante lo studio. Non ci sono state differenze nei valori di troponina I tra i pazienti AVP e NE (Tabella 3).

Funzioni del singolo organo

Cambiamenti nelle variabili gastriche tonometriche, lo stato acido/base, le concentrazioni di lattato arterioso, il gradiente Pao2/Fio2, le concentrazioni di creatinina nel siero, gli enzimi epatici, le concentrazioni di bilirubina totale e la conta delle piastrine sono visualizzati nella tabella 3. Prco2 e Pr-aco2 erano significativamente più bassi nei pazienti in studio rispetto ai pazienti NE. Prco2 è aumentato significativamente nei pazienti NE (P=0,027) durante il periodo di osservazione.

Le concentrazioni di lattato arterioso sono diminuite significativamente nei pazienti AVP (P=0,002) e NE (P=0,005), mentre la conta piastrinica è diminuita significativamente (P=0,018) solo nei pazienti AVP. Le concentrazioni totali di bilirubina erano significativamente più alte nei pazienti AVP rispetto ai pazienti NE e sono aumentate significativamente durante il periodo di osservazione (P=0,037). Non c’erano differenze tra i gruppi in altre variabili. Durante il periodo di studio, 22 dei 24 pazienti AVP e NE (91,7%) erano in continua emofiltrazione veno-venosa.

La complicazione clinica durante il periodo di studio è la seguente: 7 dei 24 pazienti AVP (29,2%) e 6 dei 24 pazienti NE (25%) hanno sviluppato nuove lesioni cutanee ischemiche (P=1). Un paziente del gruppo NE è morto per ischemia intestinale totale e necrosi durante il periodo di studio.

Discussione

In questo studio prospettico, randomizzato e controllato, l’infusione combinata di AVP e NE ha dimostrato di essere un regime vasopressore efficace per trattare l’insufficienza cardiocircolatoria in pazienti con shock vasodilatatorio resistente alle catecolamine. I pazienti che ricevevano un’infusione supplementare di AVP avevano MAP, indice cardiaco, indice di volume di colpo e LVSWI più alti e avevano bisogno di meno supporto vasopressore rispetto ai pazienti che ricevevano solo NE.

La MAP significativamente più alta nei pazienti dello studio può essere spiegata dalla costrizione intensa indotta da AVP dei vasi di resistenza periferici. Nelle cellule muscolari lisce arteriolari, la stimolazione dei recettori V1a porta a un aumento del calcio ionizzato citoplasmatico attraverso la cascata fosfatidil-inositolo-bisfosfonato e quindi causa la vasocostrizione.14 A differenza della vasocostrizione mediata dalla catecolamina, gli effetti vasopressori dell’AVP sembrano essere conservati durante l’ipossia e l’acidosi.15 Nello shock vasodilatatorio, l’AVP ha anche dimostrato di influenzare diversi meccanismi causalmente coinvolti nella patogenesi della vasodilatazione. Tali effetti mediati dall’AVP includono il blocco dei canali del potassio attivati dall’ATP, l’attenuazione della produzione di ossido nitrico e l’inversione della downregolazione dei recettori adrenergici.16-18

Come recenti indagini hanno riportato concentrazioni sieriche di AVP inadeguatamente basse in pazienti con shock vasodilatatorio,19 si ipotizza che la carenza di AVP endogeno possa contribuire alla perdita di tono vascolare nello shock vasodilatatorio.1 La disfunzione del riflesso barocettore, l’inibizione della produzione di AVP e l’esaurimento delle riserve di AVP durante l’ipotensione sostenuta sono stati discussi come meccanismi responsabili.20 Un’infusione continua di AVP a 2-4 U/h ripristina le concentrazioni sieriche di AVP ai valori osservati in altri tipi di ipotensione.19 Pertanto, l’infusione di AVP può invertire la carenza di AVP e ripristinare gli effetti vasopressori endogeni nello shock vasodilatatorio.

I pazienti che hanno ricevuto AVP nel presente studio avevano una performance miocardica significativamente migliore, come valutato dall’indice cardiaco, dall’indice del volume di colpo e dal LVSWI, rispetto ai pazienti NE. Questi dati sono in accordo con i risultati di una recente analisi retrospettiva21 e i risultati di altri autori.22,23 Diversi meccanismi possono spiegare questo miglioramento delle prestazioni miocardiche durante l’infusione di AVP. In primo luogo, i pazienti dello studio hanno ricevuto dosaggi di NE significativamente inferiori, che sono noti per avere effetti cardiotossici e proaritmici.24 Pertanto, i pazienti dello studio hanno probabilmente avuto una minore incidenza di tachiaritmie. In secondo luogo, AVP ha dimostrato di attenuare la generazione di ossido nitrico stimolata dall’endotossina e dall’interleuchina-1β,17 quindi probabilmente invertendo gli effetti inotropi negativi dei mediatori cardiodepressivi. In terzo luogo, studi recenti hanno dimostrato che AVP aumenta il calcio intracellulare nelle cellule miocardiche attraverso la stimolazione dei recettori V1a, portando ad una risposta inotropa positiva diretta.25,26 In quarto luogo, AVP può aumentare il flusso sanguigno miocardico a causa di un aumento della pressione di perfusione sistemica e vasodilatazione coronarica selettiva.27

In entrambi i gruppi, il 75% dei pazienti ha ricevuto una infusione di milrinone a causa della bassa portata cardiaca. Pertanto, gli effetti emodinamici di AVP non sembrano essere distorti da un trattamento disuguale di milrinone nei gruppi di studio. Inoltre, un ulteriore modello che ha integrato il milrinone come cofattore nel modello a effetti misti ha dimostrato che l’infusione di milrinone non ha influenzato nessuno dei risultati di questo studio.

I pazienti dello studio hanno avuto un’incidenza significativamente inferiore di tachiaritmie di nuova insorgenza. Si può ipotizzare che la riduzione significativa dei dosaggi di NE, noti per avere effetti proaritmici sostanziali,24 insieme a un miglioramento del flusso sanguigno miocardico, abbia contribuito a questo risultato. La gravità dell’insufficienza cardiovascolare, che è determinata principalmente dall’entità del supporto di catecolamine, è stata identificata come un fattore predittivo indipendente per lo sviluppo di tachiaritmie in pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca in uno studio precedente.28

Un altro importante risultato di questo studio è stato che la perfusione gastrointestinale valutata mediante tonometria gastrica era significativamente migliore durante l’infusione combinata di AVP e NE rispetto ai pazienti che ricevevano solo NE. Questi risultati sono in netto contrasto con i rapporti sui deterioramenti significativi del flusso sanguigno gastrointestinale dopo la terapia AVP in sanguinamento gastrointestinale superiore29 e durante l’infusione di AVP in ipotensione catecolamina-resistente.30 Mentre iniezioni in bolo e alti dosaggi AVP sono stati applicati in questi studi, dosaggi AVP in questo protocollo non ha mai superato 4 U / h. A bassi dosaggi, AVP-mediata vasodilatazione del letto vascolare splancnico è stato segnalato.31 Significativamente migliorata pressione di perfusione sistemica può spiegare ulteriormente inferiore Prco2 e Pr-aco2 in pazienti che ricevono AVP. Tuttavia, bisogna considerare che la tonometria gastrica non misura direttamente la perfusione gastrointestinale e non può essere considerata un indicatore accurato della circolazione splancnica in condizioni fisiopatologiche.32 Pertanto, l’interpretazione dei risultati derivati dalla tonometria può essere fatta solo con molta cautela in questi pazienti.

Nei pazienti trattati con AVP, le concentrazioni di bilirubina totale non solo sono aumentate durante il periodo di osservazione, ma erano anche significativamente più alte che nei pazienti di controllo. Un aumento significativo della bilirubina totale è già stato riportato in pazienti con shock settico e postcardiotomia.9 Tuttavia, la disfunzione epatica diretta indotta dall’AVP non è stata descritta prima. Possibili meccanismi per l’aumento della bilirubina possono essere una riduzione mediata dall’AVP del flusso sanguigno epatico33 o una compromissione diretta della funzione epatocellulare.

L’AVP è un potente vasocostrittore arteriolare nella pelle.34 Sono state riportate lesioni cutanee ischemiche in pazienti in trattamento con AVP.35 Nel presente studio, l’incidenza delle lesioni cutanee ischemiche non era diversa tra i gruppi. Nell’insufficienza cardiovascolare avanzata, le lesioni cutanee ischemiche sembrano essere un epifenomeno della grave malattia di base piuttosto che una complicazione specifica della somministrazione di AVP.

In questo studio prospettico, randomizzato e controllato, l’infusione combinata di AVP e NE si è rivelata superiore rispetto alla sola NE nel trattamento dell’insufficienza cardiocircolatoria nello shock vasodilatatorio resistente alle catecolamine. I pazienti che ricevevano AVP avevano una pressione sanguigna significativamente più alta, avevano una migliore performance cardiaca e avevano bisogno di meno NE. Un’infusione continua di AVP ha ridotto ulteriormente gli effetti cardiotossici degli alti dosaggi di catecolamina, come le tachiaritmie di nuova insorgenza. La perfusione gastrointestinale valutata dalla tonometria gastrica sembrava essere meglio conservata nei pazienti trattati con AVP. Tuttavia, saranno necessari studi più grandi per valutare i vantaggi di un regime di infusione combinata di AVP e NE sulla mortalità e la morbilità nello shock vasodilatatore resistente alle catecolamine.

Note