アトルバスタチンの使用法、相互作用、副作用

How Does Atorvastatin Work?

HMG-CoA reductase is a key enzyme involved in the production of cholesterol. この酵素は、肝臓で3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムAをコレステロールの前駆体であるメバロン酸に変換します。

アトルバスタチンは、この変換を行うHMG-CoA還元酵素を阻害するので、体内のコレステロールの合成を阻害するのです。 また、細胞上のLDL受容体の数を増加させ、細胞によるLDLの取り込みを増加させ、血漿LDL濃度を低下させます。 アトルバスタチンは、HMG-CoA還元酵素の活性部位と相補的な形状をしており、活性部位内で特異的な水素結合を形成しています。 Image Credit: Ching Design /

アトルバスタチンの薬物動態と薬力学

スタチンという薬物に属するすべての薬は、共通の作用メカニズムを持ちますが、その構造、薬物動態プロファイル、有効性はそれぞれ異なります。 薬物の化学構造が水溶性を決定し、それが最終的に薬物動態特性（吸収、分布、代謝、排泄）に影響を及ぼします

薬物動態

吸収 アトルバスタチンは経口投与後、速やかに吸収される。 最大血漿中濃度は1～2時間以内に起こり、吸収の程度は用量の増加とともに増加する。 アトルバスタチンの血漿中濃度はまた、治療を受けている集団に依存する。 高齢者（65歳以上）、女性および慢性アルコール性肝疾患の患者では、より高い濃度が認められる。

アトルバスタチンは、全身循環に到達する前に消化管粘膜および肝臓で代謝される。 この現象は初回通過代謝と呼ばれている。

食べ物は薬物の吸収速度を低下させるが、薬物の吸収の程度にはあまり干渉しない。 アトルバスタチンの吸収速度の変化は、臨床的に重要な影響を持つことが期待されない。したがって、アトルバスタチンは食事の有無にかかわらず服用することができる。

分布。 アトルバスタチンの分布容積は約381リットルであり、薬物は血漿蛋白と98％結合している

代謝。 アトルバスタチン酸は、腸および肝臓で酸化、ラクトン化およびグルクロン酸化などの化学反応により活性誘導体に広範に代謝される。 これらの活性誘導体はHMG-CoA還元酵素阻害活性の70％近くを占める。

排泄。 アトルバスタチンおよびその代謝物は胆汁分泌により排泄される。 尿中に排出されるのは2％未満である。 薬物の排泄半減期は、体内の薬物濃度が半分になるのに要する時間と定義されている。 アトルバスタチンの消失半減期は約14時間ですが、HMG-CoA還元酵素に対する阻害活性の半減期は、アトルバスタチンの活性代謝物の寄与により20～30時間です。

薬理作用

アトルバスタチンおよびその活性代謝物はすべて薬理活性を有しています。 肝臓は、コレステロールの合成とLDLクリアランスの主要な部位であり、主な作用機序である。 LDL減少の程度は、血漿中薬物濃度よりもむしろ薬剤の投与量に依存する。 従って、個々の投与法は治療反応に基づくべきである。

アトルバスタチンと相互作用する薬物

アトルバスタチンの重要な薬物相互作用は次のとおりである。

Cytochrome P450 3A4（CYP 3A4）阻害剤

アトルバスタチンはチトクロームP450 3A4で代謝されるため、CYP 3A4を阻害する薬剤を併用すると血中のアトルバスタチン濃度が高くなることがあります。 強いCYP 3A4阻害作用を有する薬剤であるクラリスロマイシン、プロテアーゼ阻害剤、イトラコナゾールとアトルバスタチンを併用する場合は注意が必要です。

Cytochrome P450 3A4 Inducers

エファビレンツ及びリファンピンはチトクロームP450 3A4誘導作用を有する薬剤であり、これらの薬剤とアトルバスタチンを併用すると、アトルバスタチンの代謝が促進されて血中濃度が減少することがある。

有機アニオン輸送ポリペプチド1B1（OATP1B1）阻害剤

OATP1B1は取り込みトランスポーターで、血液から薬物を肝に取り込む役割を担っている。

アトルバスタチンおよびその代謝物はOATP1B1トランスポーターの基質である。 シクロスポリンなどの薬剤はOATP1B1の阻害剤であり、アトルバスタチンの肝吸収を阻害する原因となります。 このため、最終的にアトルバスタチンのバイオアベイラビリティが向上し、体内の薬物濃度が高くなります。 これは、ミオパチーとして知られる筋肉に関連したアトルバスタチン毒性のリスク上昇につながります。 したがって、アトルバスタチンとシクロスポリンの併用は厳に慎まなければならない。

Gemfibrozil

Gemfibrozilはフィブラート系の脂質調整薬である。 アトルバスタチンとゲムフィブロジルの共投与は、アトルバスタチンの代謝を低下させる。

ナイアシン

アトルバスタチンと高用量のナイアシンの併用は横紋筋融解症（骨格筋組織の破壊を特徴とする重篤な状態）のリスクを高める。

ジゴキシン

アトルバスタチンとジゴキシンの併用は血中のジゴキシン濃度の上昇につながる。 この作用の正確なメカニズムは不明ですが、Boyd RAらの研究では、アトルバスタチンがジゴキシンの腸管内腔への分泌を抑制することが明らかにされています。 アトルバスタチン投与開始時には、ジゴキシンを服用している患者を定期的にモニターする必要がある。

コルヒチン

アトルバスタチンとコルヒチンの同時投与により、アトルバスタチンの生体内利用率が増加し、横紋筋融解症などの筋毒性が発現しやすくなると考えられる。 アトルバスタチンはP糖蛋白の基質であり、コルヒチンはP糖蛋白の阻害剤である。両者を併用すると、アトルバスタチンの生体内利用率および臓器吸収が増加し、薬物動態が変化する。

経口避妊薬

アトルバスタチンによりノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールなどの経口避妊薬の血中濃度が上昇することがある。

グレープフルーツジュースとアトルバスタチン

グレープフルーツやグレープフルーツジュースを摂取すると、アトルバスタチンの血漿濃度が上昇し、その結果、有害反応の可能性が高くなることがあります。 これは、グレープフルーツにCYP 3A4（アトルバスタチンの代謝に関与する酵素）を阻害するフラノクマリンが含まれているために起こります。 アトルバスタチンの一般的な副作用

筋萎縮症

筋萎縮症は、アトルバスタチン服用中の患者さんで頻繁に報告されているものです。 ミオパチーは骨格筋に影響を及ぼす一群の疾患で、筋肉痛、筋肉痛、筋力低下を特徴とする。 クレアチンホスホキナーゼ値の上昇はミオパチーの顕著な徴候です。

生命を脅かす症候群である横紋筋融解症は、ミオパチーの重症例で発生する可能性があります。 横紋筋融解症は、骨格筋線維の破壊とこれらのタンパク質の循環への漏出によって引き起こされる複雑な状態であり、他の影響の中でも正常な腎機能を破壊する可能性があります。

ミオパシーと横紋筋融解症を発症しやすくする共通の要因は、アトルバスタチンとアトルバスタチンの血漿濃度を高める薬剤の組み合わせになります。 高齢（> 65歳）、コントロールされていない甲状腺機能低下症、および腎臓病は、ミオパシー発症の他の危険因子です。

ミオパシーの管理に役立つ戦略は、用量の削減、治療の一時停止または別のスタチンへの切り替えです。 治療を開始する前に肝酵素検査を行うべきである。また、治療期間中は定期的に酵素値をモニターするべきである。 血清トランスアミナーゼが正常上限の3倍以上であることが判明した場合、アトルバスタチンの投与量を減らすか、薬剤を中止する必要があります。 疲労感、食欲不振、濃い尿、皮膚の黄色い変色、腹痛などは、肝機能障害の一般的な症状です

関節痛、四肢の痛み、消化器系の問題、風邪、不眠、尿路感染などは、アトルバスタチン服用患者に見られる他の頻繁な副作用のいくつかです。

重大な副作用を引き起こす傾向があるため、アトルバスタチンは活動性肝疾患、アトルバスタチンまたはその成分に対する過敏症、妊婦および授乳婦には禁忌となっています。

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