アンデキサネットアルファによるファクターXa阻害剤活性の逆転効果

参加者の特徴

2014年3月から2015年5月まで、合計101人（アピキサバン試験48人、リバロキサバン試験53人）がアンデキサネット投与にランダムに割りつけられ、44人（アピキサバン試験17人、リバロキサバン試験27人）はプラシーボの投与にランダムに割り当てられました。 参加者の平均年齢は57.9歳で、39％が女性であった。 治療群はベースライン特性に関してバランスが取れていた（補足資料の表S1）

アンデキサネットの抗凝固療法の反転効果

図1.図1. アンデキサネット投与前後の抗ファクターXa活性の時間経過

アピキサバンまたはリバーロキサバンによる抗凝固治療を受けていた人の抗ファクターXa活性を試験4日目のアンデキサネットまたはプラセボ投与前後で測定した。 破線はボーラスまたは点滴の投与終了を示す。 パネルAはアピキサバン試験（ANNEXA-A）の参加者で、アンデキサネットを400mgの静脈内ボーラスまたはプラセボとして投与された者のデータ、パネルBはリバーロキサバン試験（ANNEXA-R）の参加者で、アンデキサネットを800mgの静脈内ボーラスまたはプラセボとして投与された者のデータを示しています。 パネルCは、400mgのボーラス投与と毎分4mgの点滴を120分間行ったアピキサバン試験参加者、パネルDは、800mgのボーラス投与と毎分8mgの点滴を120分間行ったリバーロキサバン試験参加者、またはプラセボであった。 各グラフのX軸に沿った異なるスケールは、アンデキサネット治療後の抗 factor Xa活性の即時的、短期的ダイナミクスと長期的ダイナミクスを可視化するために使用されている。 グラフ上の点は平均的な抗ファクターXa活性レベルを表し、Iバーは標準誤差を示す。 ボーラスまたは点滴投与後2時間までの抗ファクターXa活性の変化率（ボーラス投与前との比較）において、アンデキサネットとプラセボの間に有意差（P<0.05）があった。

抗因子Xa活性は、アピキサバン試験（平均減少率、94±2％対21±9％、P<0.001）およびリバロキサバン試験（92±11％対18±15％、P<0.001）において、プラセボ投与後よりもアンデクサネットのボーラス投与後の方が急速に（2～5分以内に）大きく減少した（図1A、1Bおよび補足付録の表S2）。 アンデキサネットボーラス投与終了後，抗Factor Xa活性の逆転は2時間持続し，薬力学的半減期（約1時間）と一致する所見であった． 抗Factor Xa活性は、プラセボを投与された被験者で見られたレベルまで徐々に回復した。 アンデキサネットをボーラス＋2時間点滴で投与した場合、アピキサバン試験（92±3％ vs. 33±6％、P<0.001）およびリバロキサバン試験（97±2％ vs. 45±12％、P<0.001）ともに、プラセボよりも大きな範囲で抗ファクターXa活性が低下した（図1Cおよび1D）。 プラセボを投与された参加者では、抗凝固剤のクリアランスに期待される速度で、抗第Xa因子活性が経時的に減少しました。 アンデキサネットによる抗因子Xa活性の逆転は、投与した抗凝固剤にもよるが、点滴終了後1～2時間持続し、その後プラセボのレベルに戻した。 アンデキサネットを投与された参加者は、静脈内投与の不具合によりアンデキサネットを全量投与されなかった1名を除き、全員が抗ファクターXa活性を80%以上逆転させた。プラセボを投与された参加者は、抗ファクターXa活性を80%以上逆転させた者はいなかった（P<0.001）

図2.図2. アンデキサネット投与前後のトロンビン生成の時間経過.

トロンビン生成は、内因性トロンビン電位の測定によりアンデキサネットまたはプラセボ投与前後に評価された。 パネルAは、アピキサバン試験（ANNEXA-A）の参加者で、アンデキサネットを400mgの静脈内ボーラス投与、またはプラセボを投与した人のデータ、パネルBは、リバーロキサバン試験（ANNEXA-R）の参加者で、アンデキサネットを800mgの静脈内ボーラス投与、またはプラセボを投与した人のデータである。 パネルCは、400mgのボーラス投与と毎分4mgの点滴を120分間行ったアピキサバン試験参加者、パネルDは、800mgのボーラス投与と毎分8mgの点滴を120分間行ったリバーロキサバン試験参加者、またはプラセボであった。 各グラフのX軸に沿った異なるスケールは、アンデキサネット治療後の内因性トロンビン電位の短期的な動態と長期的な動態を可視化するために使用されている。 ベースラインは、抗凝固剤投与前の1日目の内因性トロンビン電位を指す。 ベースラインの平均値から1標準偏差を引いた値より大きい値をトロンビン生成の回復を示すものとして事前に規定し、その他の限界値はポストホックに含まれるものとした。 グラフの点は内因性トロンビン電位の平均値を表し、Iバーは標準誤差を示す。 ボーラス投与（パート1）または点滴投与（パート2）後、少なくとも12時間はアンデキサネットとプラセボの間に有意差（P<0.001）があった。

投与後2～5分以内に、アンデキサネットによる治療もアピキサバンまたはリバロキサバンによる治療により阻害されたトロンビン生成を急速に回復した（図2、補足付録の表S2）。 ボーラス投与後、トロンビン生成量の平均変化量は、アピキサバン試験（1323.2±335.4nM・min vs. 88.2±125.8nM・min, P<0.001）、リバロキサバン試験（1314.2±331.2nM・min vs. 173.9±104.2nM ・min, P<0.001）ともアンデックス投与者の方がプラシーボ投与者より著しく大きかった（図2Aおよび図2B）。 トロンビン生成量は、アンデキサネットを投与されたアピキサバン試験参加者の100％およびアンデキサネットを投与されたリバロキサバン試験参加者の96％（27人中26人）でボーラス投与後2～10分以内に正常範囲の下限を超えるまで増加し、プラセボを投与されたアピキサバン試験参加者の11％（9人中1人）、リバロキサバン試験参加者の7％（14人中1人）に対し（P <0.001） 、プラセボを投与されたアピキサバン試験参加者の100％（14日）には正常範囲の上限に達し、プラセボを投与されたリバロキサバン試験参加者の11％に比べ（P <0.001001 vs. プラセボの各比較）（図2Aおよび図2B）。 このエンドポイントを満たさなかったリバーロキサバン試験における1人のアンデキサネット治療参加者は、静脈内投与の不具合によりアンデキサネットの全量を投与されなかった。

ボーラス＋点滴投与後のトロンビン生成量の平均変化量は、アピキサバン試験において、いずれもアンデキサネットを投与された参加者がプラセボを投与された参加者より有意に大きかった（1193.1±263.3 nM・分 vs. 189.4±184.8 nM・分、P<0.001）、リバーロキサバン試験（1510.4 ±344.8 nM・分 vs. 264.4±140.7 nM・分、P<0.001）において、アンデキサネットを投与された被験者では、プラセボを投与された被験者よりもトロンビン生成量の変化の平均値が有意に大きかった。 これらの参加者のうち、アンデキサネットは、アピキサバン試験およびリバロキサバン試験の参加者全員においてトロンビン生成を（正常範囲の下限以上に）回復させた。プラセボを投与された参加者のうち、トロンビン生成が回復したのはアピキサバン試験で25％、リバロキサバン試験で参加しなかった（P<0.001）。001 vs. プラセボの各比較）（図2Cおよび2D、補足付録の表S2）。

アンデキサネット投与後のピーク時の平均トロンビン生成量は、各アンデキサネット投与群でベースラインの平均値を上回るまで増加した。 アンデキサネット投与群の平均トロンビン生成量は、平均値より1標準偏差多い値を約22％、平均値より2標準偏差多い値を約7％上回った。 トロンビン生成量は、アンデキサネット投与後30分以内に平均値から2標準偏差以内に戻った（図2）。 活性化凝固時間の延長の逆転に関しても同様の結果が得られた（補足資料の図S2）

アンデキサネット投与後のアピキサバン及びリバロキサバンの非結合濃度

図3.図3. アンデキサネット投与前後の未結合アピキサバンまたはリバロキサバンの血漿中濃度の時間経過

試験4日目のアンデキサネットまたはプラセボ投与前後に血漿中の未結合アピキサバンまたはリバロキサバンの濃度を測定した。 パネルAはアピキサバン試験（ANNEXA-A）の参加者で、アンデキサネットを400mgの静脈内ボーラスまたはプラセボとして投与された者のデータ、パネルBはリバーロキサバン試験（ANNEXA-R）の参加者で、アンデキサネットを800mgの静脈内ボーラスまたはプラセボとして投与された者のデータである。 パネルCは、400mgのボーラス投与と毎分4mgの点滴を120分間行ったアピキサバン試験参加者、パネルDは、800mgのボーラス投与と毎分8mgの点滴を120分間行ったリバーロキサバン試験参加者、またはプラセボであった。 各グラフのX軸に沿った異なるスケールは、アンデキサネット治療後の非結合阻害剤血漿濃度の即時的、短期的ダイナミクスと長期的ダイナミクスを可視化するために使用されている。 破線の水平線は、抗凝固活性の計算上の無影響レベル（アピキサバンは3.5ng/ml、リバーロキサバンは4.0ng/ml）を示している。 グラフの点は未結合阻害剤の平均血漿中濃度を、Iバーは標準誤差を示す。 アピキサバン試験ではボーラス終了後2時間、点滴終了後1時間まで、リバーロキサバン試験ではボーラス終了後3時間、点滴終了後3時間までアンデキサネットとプラセボの間に有意差（P<0.05）があった＜4436＞＜7897＞血漿中では結合しなかったアピキサバンおよびリバーロキサバンだけが薬理活性を有する． 血漿中の未結合アピキサバンの平均濃度は、アンデキサネットのボーラス投与後、プラセボ投与後よりも2～5分以内に有意に大きく減少した（9.3ng/ml vs 1.9ng/ml, P<0.同様の結果が、未結合リバーロキサバンの平均濃度に関しても観察された（投与後2～5分以内に1mlあたり23.4ng対4.2ng減少、P<0.001）（図3A、3B、補足付録の表S2）。 これらの所見は、アンデキサネットの作用機序と一致する。 この逆転現象は，アンデキサネットのボーラス＋点滴で持続した。未結合のアピキサバンおよびリバーロキサバンの平均血漿中濃度は，アンデキサネットによりプラセボより有意に低下した（アピキサバン低下，6.5ng per milliliter vs. 3.0ng per milliliter, P<0.001；リバーロキサバン減少、30.3ng per milliliter vs. 12.1ng per milliliter, P<0.001） （図3Cおよび3D、および補遺の表S2）。 アンデキサネット投与後の未結合アピキサバンの平均濃度は3.5 ng/ml以下、未結合リバーロキサバンの平均濃度は4.0 ng/ml以下となり、抗凝固作用がほとんどないレベルと算出した（補足資料の「方法」の項参照）。15 アンデキサネットのボーラスまたは点滴の終了後、未結合第Xa因子阻害剤の濃度は、抗凝固剤に応じて1～3時間以内にプラセボのレベルに戻った（図3）

Safety Outcomes

Table 1.表1. 薬剤関連有害事象

重篤な有害事象はなく、血栓性事象も報告されていない。 アンデキサネット投与に関連する有害事象はすべて非重篤で軽度であった（表1）。 じんましんの既往がある参加者1名は、35分後に発赤したじんましんが発生したため、アンデキサネットの点滴を中止した。じんましんは、ジフェンヒドラミン単回内服による治療後に消失した（補足付録の図S3）

図4.図4. アンデキサネット投与前後のプロトロンビン断片1、2およびdダイマー値の時間経過

血漿中のプロトロンビン断片1、2およびdダイマー値は、抗凝固剤投与前（ベースライン）および試験4日目のアンデキサネット投与後に測定された。 アピキサバン試験（ANNEXA-A）（パネルA）およびリバーロキサバン試験（ANNEXA-R）（パネルB）の参加者で、アンデキサネットの静脈内ボーラス投与または静脈内ボーラス＋120分点滴を受けた患者のプロトロンビンフラグメント1および2のレベルを示す。 また、アピキサバン試験（パネルC）およびリバーロキサバン試験（パネルD）の参加者で、アンデキサネットの静脈内ボーラス投与または静脈内ボーラス投与＋120分点滴を受けた患者のdダイマーのレベルを示しています。 グラフの各円は1人の参加者の値を表す。 各時点で合計47〜53人のデータがある。 破線は正常範囲の上限（プロトロンビン断片1および2は372pmol/リットル、dダイマーは0.5μg/ミリリットル）を示す。

第X因子または第Xa因子に対する抗体（43日目までの測定）はどの被験者にも発現しなかった。 アンデキサネットに対する中和抗体は検出されませんでした。 アンデキサネットに対する非中和抗体は、プラセボを投与された44人中1人（2％）、アンデキサネットを投与された101人中17人（17％）で検出された（このうち2人はアンデキサネット投与前に非中和抗体を持っていた）。 抗体はアンデキサネット投与後15～30日以内に出現する傾向があり、陽性者18名のうち1名（1：2560）を除き、力価は概ね低値（1：640以下）であった。 また，dダイマー，プロトロンビンフラグメント1および2を全例で測定したところ，一過性の上昇が認められたが，24～72時間以内に概ね正常範囲に戻った（図4）

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