アンデスウイルス
10 ワクチンと中和抗体
ハンタウイルス感染や疾患の予防や治療のためにFDAが承認したワクチンや特定の治療薬は存在しない。 HPS（ANDV-またはSNV-感染）およびHFRS（PUUV-感染）回復期の患者における研究は、効率的な中和抗体（nAb）応答の早期装着と軽症化との直接的な相関を示唆している（Bharadwajら、2000；Petterssonら、2014；Valdiviesoら、2006）。 動物モデルおよびヒトにおける高免疫血清の保護効果はさらに、能動的または受動的免疫化によって誘発されるGn／Gc特異的抗体がハンタウイルス病の治療において有用であることを示唆している（Brocatoら、2012、2014；Hooperら、2008、2014a，b；Klingströmら、2008；Vialら、2015）。 多くの研究がハンタウイルスに対する防御のためのnAbsの重要性を強調しているが、cDNAベースのワクチン接種は、nAb活性が全くない場合、シリアンハムスターを致死的なANDVチャレンジから保護できたことから、nAbsは十分であるが必須ではないことを示唆している（Brocatoら、2013）＜8809＞＜504＞ワクチン接種が、強力な抗ウイルス状態を誘導してウイルス感染及び疾患に対する保護を与える最もうまくいったアプローチである。 過去20年間、多数のワクチン候補と様式が、ハンタウイルスに対する効率について評価されてきた。 1990年以降、乳飲み子マウスの脳で培養したホルマリン不活化HTNVワクチン（Hantavax™）が韓国で販売されています（Choら、2002；Yamanishiら、1988）。 しかし、十分にデザインされた臨床試験がないため、その臨床効果や長期的な免疫原性は不明なままであった。 最近の第III相臨床試験では、高いセロコンバージョンが見られたが、nAbの生成は乏しかったと報告されている（Song et al.、2016）。 別のケースコントロール研究では、特に高リスク集団において、Hantavax™の中程度の予防効果が観察されました（Jung et al.、2018）。 したがって、Hantavax™が利用可能であるにもかかわらず、新しいより有効なハンタウイルスワクチンに対する明確かつ緊急の必要性がある。
不活化ワクチンの代替として、ハンタウイルスGn/Gcを発現する組み換えVSVまたはアデノウイルス（AdV）ベクターによる生消化ワクチンが開発されてきた。 ANDV Gn/Gcを発現する複製能のあるVSVベクターの1回の注射により、シリアンハムスターは、免疫後3日という早い段階で致死的なANDVチャレンジから保護された（Brownら、2011年；Prescottら、2014年）。 保護は最大6ヶ月間続き、それ以降の時点での保護の喪失は、nAb応答の喪失と相関した（Prescottら、2014）。 ANDVチャレンジ後24時間のハムスターへのワクチン接種は、大部分が防御的であり、組換えベクター自体による強力な抗ウイルス状態の誘導が防御に寄与している可能性を示唆した（Brownら, 2011; Prescottら, 2014）。 HTNV Gn/Gcを有する単サイクルVSVもまた、非致死的Balb/cマウスモデルにおいてHTNV感染に対する防御を与えた（Leeら、2006年）。 ANDV GnまたはGcを発現するヒトAdV血清型5（Ad5V）ベースの組換えベクターおよびSEOV Gnを発現するイヌAdV血清型2ベースの組換えベクターは、それぞれシリアンハムスターおよびBalb／cマウスを致死的ウイルスチャレンジから保護した（Safronetzら、2009；Yuanら、2009）。 HTNVのGn/GcおよびNタンパク質を発現するワクシニアウイルスベクターを接種したシリアンハムスターは、HTNVまたはSEOVのチャレンジ時にウイルス血を示さなかったが、PUUV感染には一部感受性があったことから、近縁のハンタウイルス間で部分的に交差防御が行われ、広く保護するハンタウイルスワクチン設計が可能であることが示された（Chuら,…, ウイルスベースのワクチンプラットフォームは動物モデルで有望であるが、ヒトへの応用はいくつかの要因によって複雑になっている（Tatsis and Ertl, 2004）。 Ad5Vや他の一般的なAdV血清型に対する既存の免疫が、ワクチン効果を低下させる可能性がある。 この問題は、希少なヒト（Barouchら、2004；Lemckertら、2005）または動物のアデノウイルス血清型に基づくベクターを確立することによって回避することができる（Kobingerら、2006）。 HTNV Gn/Gc を発現するワクシニアウイルスは、ワクシニアウイルス未使用患者の 72％に HTNV 特異的 nAb 力価を惹起したが、ワクシニアウイルス免疫患者の 26％にしか認められなかった（McClain et al.、2000）。 ほとんどのヒト集団においてVSVに対する既存の免疫はほとんどないが、VSVベースのワクチンの人気の高まりにより、将来的にこのシナリオが変わるかもしれない（Lévyら、2018；Regulesら、2017；Suderら、2018）
ハンタウイルスGn／GcをコードするcDNAベクターからなるDNAベースのサブユニットワクチンも評価されてきた。 SEOVまたはHTNV Gn/GcをコードするDNAワクチンでシリアンハムスターを免疫すると、HTNV、SEOVおよびDOBVでのチャレンジに耐性を示したが、より分岐したPUUVではそうではなかった（Hooperら、1999、2001年）。 PUVおよびSNV Gn/GcベースのcDNAワクチンも、シリアンハムスターにおいて保護的であった（Brocatoら、2013；Hooperら、2013）。 予期せぬことに、同等のANDV cDNAワクチンは、アカゲザルにおいてANDVならびに異種SNVに対して高いnAbレベルを生成したにもかかわらず、シリアンハムスターにおいて免疫原性または保護性ではなかった（Custerら、2003）。 血清の受動投与は、ANDVチャレンジの4〜5日後に実施した場合でも、シリアンハムスターに完全な保護を与え、チャレンジの1日前に注入した場合はHPSの発生を遅らせた（Custerら、2003年）。 2つの第1相臨床試験において、粒子媒介表皮送達によるHTNVまたはPUUV Gn／Gcを発現するcDNAワクチンによる3回のワクチン接種は、限定的な免疫原性を示した：個体のわずか30〜56％がnAb応答を生じた（Boudreauら、2012；Hooperら、2014a，b）cDNA電気穿孔によりnAb発生が向上し、最大78％の個体にnAb応答を生じた（Hooperら、2014a． 2014a,b）。
ハンタウイルスGn/Gcベースワクチンで免疫した動物からのポリクローナル抗体の受動的移入は、シリアハムスターにおける致死的ANDVチャレンジに対する保護を与えた（Brocatoら、2012、2014；Haeseら、2015；Hooperら、2008、2014a,b）。 重要なことに、急性HPS患者へのANDV回復期ドナーからの高免疫血清の受動輸血は、疾患転帰を改善し、nAb力価はHPS重症度と逆相関することが判明した（Vial et al, 2015）は、mAbベースの抗ハンタウイルス治療薬がワクチンを補完するものとして開発され得ることを示唆している＜8809＞＜504＞mAbベースの治療薬の開発について、GarridoらはHPS回復期患者からANDV Gn／Gc特異的記憶B細胞を分離して組み換えヒトIgG抗体を生成し、シリアハムスターにおける曝露後の効力について2つの強力な中和mAb（JL16およびMIB22）を評価しました（Garrido他、2018）。 致死的なANDVチャレンジ後3日および8日に、mAbを単独または組み合わせて投与したすべてのハムスターは保護された。 2つのmAbの1つであるJL16は、in vitro中和能力が低いにもかかわらず、ハムスターの肺からウイルスを完全に除去したことから、抗体依存性細胞傷害（ADCC）を含む抗体Fc依存性エフェクター機能が、in vivoでのハンタウイルスクリアに役割を果たす可能性が示唆されました＜8809＞。