アンフェタミン｜中毒性疾患

図5.黒質および中脳皮質のドーパミンの増加 VTA: ventral tegmental area。

セロトニン再取り込み阻害

アンフェタミンは、シナプス前トランスポーターから神経伝達物質を置換することによって細胞外のセロトニン3濃度を上昇させる。 アンフェタミンがセロトニントランスポーターに結合すると、セロトニンがターミナルに入るのを防ぐと同時に、再取り込み機構を逆転させ、セロトニンがシナプス空間に排出されるようにします。 このメカニズムは、フェンフルラミンやデクスフェンフルラミンのように、細胞内の貯蔵物からセロトニンを放出し、5-HT1受容体を活性化できる薬剤により選択的であると思われる。 また、アンフェタミンによって生じる食欲不振にもセロトニンの増加が関与している。

ノルアドレナリン放出の増加

アンフェタミンが再取り込み機構によって神経末端に運ばれ、ノルアドレナリンの放出を促進する（図4）。 神経終末に到達すると、小胞輸送体に取り込まれ、ノルアドレナリンと交換され、細胞質へと逃げ出す。 アドレナリン受容体には弱くしか作用しない。 このメカニズムにより、アンフェタミンの中枢作用である運動量の増加、疲労感の減少、およびこれらの薬物に付随する末梢作用である頻脈、発汗、排尿困難が一部説明できると思われる。

小胞モノアミントランスポーターの破壊

小胞モノアミントランスポーター（VMAT2）は主にCNSに存在し、細胞質内に存在するモノアミンを貯蔵小胞に輸送する役割を担っています。 アンフェタミンは、このシナプス小胞の膜のプロトン勾配を乱し、その機能を低下させる可能性がある。 その結果、これらのトランスポーターのフラックスを逆転させ、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびセロトニンの細胞質濃度を上昇させる。 VMAT2は、アンフェタミンによって生じる運動刺激および強化作用に関与していると考えられることから、精神刺激剤の使用に関連した中毒症状の治療戦略を開発するためのターゲットとなる可能性があります4。

アンフェタミンの薬理作用

末梢

アンフェタミンは末梢血管収縮を生じ、その結果、収縮期および拡張期血圧の両方を上昇させる。 βアドレナリン作用により心拍数を増加させるが、反射的に減少することもある。 平滑筋レベルでは、虹彩の橈骨筋を収縮させ、散瞳と眼圧上昇をもたらす。 蠕動運動が低下し、分泌物も減少する。 βアドレナリン作動性により気管支筋を弛緩させる。 中枢神経系レベルでは

アンフェタミンは、覚醒感、刺激、知的能力の向上、手作業の遂行、エネルギー感、疲労感の減少、睡眠、空腹感を生じさせます。 乱用される可能性が高く、依存性を引き起こす可能性があります。 実験動物では、アンフェタミンは用量依存的に運動活性を増加させ、高用量では定型的な行動をとる。

耐性

アンフェタミンおよびその誘導体の反復使用により、主観的・客観的効果ともに耐性の現象が起こり、同じ効果を得るためにより高い用量が必要となる。

この耐性は慢性または急性（tachyphylaxis）であるかもしれない。 耐性や脱感作のメカニズムとして提案されているのは、Gタンパク質と受容体自身の間の結合を解除する受容体のリン酸化である5。 覚醒効果を求めてアンフェタミン誘導体を乱用する傾向があるのは、慢性耐性と急性耐性の両方が一因である。 一方、タキフィラキシーは、生命を脅かす過量摂取につながる可能性があります。 アンフェタミン系交感神経刺激薬間の交差耐性は臨床的に観察されており、コカインの食欲不振作用とアンフェタミン間の交差耐性はラットで証明されている。 また、アンフェタミン誘導体の使用に特徴的で、通常量を摂取した後に過剰摂取の状態として現れる逆耐性または感作が報告されています。

感作

行動学的感作とは、アンフェタミンに対して反復投与後に反応性が増加することを指します。 腹側被蓋野（VTA）は、アンフェタミンを介した行動感受性の誘導に関与しているとされています6。 感作の発現は、側坐核などの一部の脳領域でドーパミン放出を負に調節するシナプス前D2ドーパミン作動性受容体の脱感作によるものと推定される。 したがって、薬物を投与すると、シナプスのドーパミンはさらに増加し、その結果、効果の強さが増大することになります。 感作は長期間続くことがあり、間欠的に投与された場合にはより急速に進行するようです。 最近、感作を説明しようとする別のメカニズムが報告されている。 したがって、アンフェタミン（d-アンフェタミンとフェンフルラミン）は、セロトニンのためのシナプス前トランスポーターを置換することによって利用することができ、したがって、セロトニンの細胞内分布につながるリン酸化を防ぎ、その後の薬物の投与に利用できる膜内のトランスポーターの数を増加させることが可能です。 このような膜内の再取り込みタンパク質の再分配は、覚せい剤の作用に対する感作に関与する分子変化の一部を表しているのかもしれない。 この現象は、これらの薬物の使用に時々伴う精神病状態の原因と考えられている。

依存性

アンフェタミンは、最初は単回服用で、主に中脳皮質辺縁系経路（側坐核と前頭前野）のドパミン作動性末端でドーパミンを放出する能力により多幸感と強化（オンセット期）がもたらされる。 消費量が増加するにつれ（コンソリデーション期）、耐性が生じますが、これは用量を増やすか、投与経路を変更することで克服できます。 この段階で、ドーパミンの枯渇が始まる。 耐性が蓄積され、多幸感を維持するために暴飲暴食が始まる。 暴飲暴食は約12〜48時間続き、被験者が疲労困憊することで終了し、回復には数日を必要とする。 この段階では、ドーパミンレベルは非常に低く、神経細胞の障害が見られることがあります。

精神障害の診断と統計マニュアルIV（DSM-IV）の乱用（依存より使用頻度が低い）の一般的な基準は、アンフェタミンと合成薬物に対して有効である。 アンフェタミン依存症のDSM-IVの一般基準は、アンフェタミンにも適用される。 アンフェタミン依存症は、強い耐性、禁断症状、普段の活動からの離脱を伴います。 無性に使いたくなる（渇望）。 使用により、しばしば精神症状が現れる。 アンフェタミンの慢性的な使用の突然の中止は、異なる相を持つ離脱症候群の発症によって特徴づけられる。 初期段階（クラッシュ）は数時間以内に始まり、最大で9日間続きます。 知覚異常、抑うつ、アレルギー、興奮、不安、不眠、過眠、食欲亢進、強い渇望が現れる。 中間期または離脱期は、1週間から10週間の間に現れます。 初期には、疲労、気力の欠如、快感消失、抑うつなどの症状が現れます。 渇望は減少し、再発がなければ、うつ病の症状は徐々に改善されます。 不定期である第3期では、通常、条件付き信号に関連した強烈な渇望のエピソードが現れ、これが患者の再発の原因となることがある。 大量に摂取した被験者では、自殺願望が生じることがある。 コカインについても同様の図式が描かれています。 アンフェタミン依存症に対する特定の薬物療法はありません。 離脱時にドーパミンが減少する可能性があるため、ドーパミン作動薬や抗うつ薬が使用されているようです。 向精神薬の結果は残念なものです。 心理療法が有効な場合があります。 アンフェタミンによる障害は対症療法で、精神病の症状には抗精神病薬、不安やパニック発作、不安障害には抗不安薬で治療します。 メタンフェタミンの薬理効果は最近レビューされています7。

メタンフェタミン神経毒性 物質による神経毒性は、CNSにおける有害な構造または機能変化と定義されています。 したがって、アンフェタミンが引き起こす神経毒性は、通常、軸索やモノアミン含有末端の病変を含む神経化学的および神経細胞レベルでの持続的な変化を指す。 ラットおよびサルでは、メタンフェタミンの投与により、ドーパミンおよびその代謝物の減少が生じる8。 また、ラットでは、メタンフェタミンはセロトニン濃度、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込み部位を低下させ、神経伝達物質の合成に関与する酵素（チロシン水酸化酵素および/またはトリプトファン水酸化酵素）の活性を低下させ、神経細胞の形態変化を生じさせる9。 神経細胞の構造変化は軸索に見られ、静脈瘤の出現や軸索の減少、貧弱化などがある。 メタンフェタミンの神経毒性の発現に影響を及ぼす要因としては、使用量、薬物への曝露回数、投与間隔、神経細胞が薬物に曝露される時間などが挙げられる。 ヒトでのデータは非常に限られていますが、いくつかの研究によると、ヒトにおけるメタンフェタミンは、機能的変化を伴う持続的なドーパミン作動性神経毒性を生じますが、薬物使用の停止後数カ月で影響を受けた神経細胞の再生も観察されています10。

実験動物における神経生物学的研究

運動量に対する影響

アンフェタミンは中枢刺激11を生じ、動物の運動量に対する影響、睡眠および脳波に対する影響を表す用語として使用されます。 アンフェタミンは、初期には探索行動、グルーミング、垂直・水平運動の増加を伴う覚醒状態を引き起こし、その後、これらの行動が減少し、定型的な行動が優先されます（逆U字型の用量反応）。 神経解剖学的研究により、アンフェタミンによって生じる運動量増加は、黒質および中脳辺縁系ドーパミン作動性システムに依存していることが示されている。 さらに、ノルアドレナリンの中枢放出が運動過多に重要である可能性もある。 一方、定型行動は黒質および中脳辺縁系ドーパミン経路で新たに合成されたドーパミンの放出を介するようで、ドーパミン系とコリン系のバランスによって制御されている。

攻撃的行動に対する効果アンフェタミンが動物で攻撃的行動に与える影響は複雑で、投与量と使用する実験パラダイムに依存する。 また、これらの影響における環境因子や遺伝的決定要因の役割も重要である。 動物でも人間でも、アンフェタミンは極端な攻撃性のエピソードや、あらゆる社会的交流からの離脱を引き起こすことがあります。 アンフェタミンの攻撃的行動に対する複数の効果に関わる神経生物学的メカニズムは、その精神刺激剤としての性質に関連するものとされています。 これらの物質が攻撃行動に及ぼす影響を研究するために用いられるパラダイムのひとつに侵入者テストがある。 このテストでは、居住動物と侵入者の対決を行い、服従、防御行動、攻撃、逃走などの生物学的に有効な行動を調べます。 このように、アンフェタミンは様々な実験条件下、様々な動物種で防衛行動や飛行行動を増加させることが示されており、この効果は中枢のドーパミン系を介するものではないようだ。 しかし、ドーパミン拮抗薬は、低用量のアンフェタミンの急性投与によって生じる攻撃的行動の増強効果を逆転させる12

学習への影響

ほとんどの動物研究は、アンフェタミンは学習を妨害せず、ある条件ではそれを促進さえし得ることを示唆している。 しかし、悪影響を示すデータもある13。 よく知られているのは、アンフェタミン下での学習獲得は、試験当日に生理食塩水ではなくアンフェタミンを投与した方が記憶力が良いということです。 さらに、アンフェタミンの離脱時には、アンフェタミンの作用下で学習した行動の障害が現れる。 このように、アンフェタミンが動物にもたらす内部状態が、アンフェタミン下で学習した課題の学習に影響を与えることが示されている（状態依存学習）。 この内部状態が識別刺激となる。 神経薬理学的研究により、アンフェタミンによる誘発状態は、中脳辺縁系レベルのドーパミン神経伝達系が介在していることが示されている。 重要なのは、アンフェタミンの識別特性がその精神刺激作用と関連していないことだ14。

正の強化作用

アンフェタミンの「報酬」作用を評価するために、脳内自己刺激という手法が用いられてきた。 これは、脳の特定の部位を電気的に刺激すると快感が得られることを利用したものです。 乱用薬物に共通する性質として、多幸感によりこれらの中枢の電気的刺激を促進することが挙げられる。 アンフェタミンは、頭蓋内の自己刺激の増加と、この行動を維持するために必要な電流の閾値の減少をもたらす15。 この効果に関与する神経化学的メカニズムは、ドーパミンとノルアドレナリンの中枢放出間の相互作用であると思われる16。 一方、薬物の依存性を評価する研究の多くは、薬物の強化性が強迫的な薬物摂取や乱用の主な要因であることから、強化性の評価に基づいています。 したがって、動物における薬物の静脈内自己投与というパラダイムによって決定される薬物の強化能は、ヒトにおける依存性の可能性を示す最も明確な指標となる。 この点で、アンフェタミンはラット17 およびサル18 において自己投与行動を誘発することが示されている。 アンフェタミンは、中脳辺縁系ドパミン作動性ニューロンへの作用により強化作用を発揮すると考えられています。 このように、アンフェタミンを末梢投与すると、ラットの側坐核の細胞外ドーパミン濃度が上昇し2、側坐核のドーパミン作動性ターミナルを破壊すると、アンフェタミンの自己投与が阻害されるのです。 いくつかの研究で、中脳辺縁系ドーパミン作動性ニューロンの感作をもたらすアンフェタミン治療が、精神刺激薬の探索および自己投与行動を増加させることが示されている19 。 また、バクロフェンの末梢投与によるγ-アミノ酪酸B（GABAB）受容体の刺激は、アンフェタミンの自己投与およびラットの側坐核における細胞外ドーパミン濃度を低下させることが示されています20。

ヒトにおける効果

主観的効果

主要なアンフェタミンをヒトに投与すると、幸福感、多幸感、エネルギー、疲労や睡眠の減少、覚醒感、知的および精神運動能力の向上、空腹感の減少などの覚醒作用が生じる。 効果は投与後1時間で始まり、1〜3時間で最大となり、8〜12時間まで持続することがあります21。 心地よい効果が切れると、不快感、疲労感、抑うつ感、イライラ、不眠や眠気などの「クラッシュ」感が生じることがあります。 アンフェタミンを大量に使用したり、繰り返し使用した場合、これらの衝突はより激しくなります。 多くの場合、1日か2日間、強迫的に消費され（ビンジ）、心身ともに疲弊した状態になります（コメッドダウン）。 また暴飲暴食が始まるまで、回復に数日かかることもある。

Pharmacokinetics

アンフェタミンは経口摂取後、速やかに吸収される。 血漿中濃度が最も高くなるのは、身体活動や胃の中の食物の量にもよるが、1時間から3時間以内である。 通常、摂取後4～6時間で完全に吸収される。 アンフェタミンは腎臓、肺、脳脊髄液、脳に濃縮される。 親油性の高い物質で、血液脳関門を容易に通過します。 正常な分布容積は 5 l/kg 体重である。 通常の場合、アンフェタミンの約30％が代謝されずに尿中に排泄されます。 しかし、この排泄量は尿のpHによって変化する。 尿のpHが酸性（pH5.5-6.0）の場合、排泄は尿中排泄が主体で、排泄量のほぼ60％が腎臓で変化しない。 pHがアルカリ性（pH7.5-8.0）の場合、脱アミノ化が主体で、未変化体として排泄されるのは7％未満である。 半減期は16時間から31時間です。 アンフェタミンの主な代謝経路は、チトクロームP450による脱アミノ化で、パラヒドロキシアンフェタミンとフェニルアセトンが生成されます。 後者は安息香酸に酸化され、グルクロン酸やグリシンと抱合して排泄される。 少量のアンフェタミンは、酸化によりノルエピネフリンに変換される。 水酸化により活性代謝物であるO-ヒドロキシノルエピネフリンが生成され、これは偽伝達物質として作用し、特に慢性使用者において本剤のいくつかの作用を媒介することがある。

薬物相互作用

アセタゾラミド：アンフェサミンの血漿濃度を増加させることがある。

アルコール：アンフェサミンの血漿濃度を上昇させることがある。

アスコルビン酸：尿のpHを下げることにより、アンフェタミンの排泄を増加させることがある。

フラゾリドン：フラゾリドンで治療した患者では、アンフェタミンが高血圧反応を誘発する可能性がある。

グアネチジン：アンフェタミンはグアネチジンの降圧反応を阻害する。

ハロペリドール：ハロペリドールはアンフェタミンの作用を阻害する可能性があるという限定的な証拠が存在する。 しかし、この相互作用の臨床的意義は十分に確立されていない。

炭酸リチウム：この物質がアンフェタミンの作用を阻害する可能性があるといういくつかの孤立した証拠が存在する。

モノアミン酸化酵素（MAO）：アンフェタミンはMAO阻害剤で治療している患者に高血圧反応を引き起こす。

ノルアドレナリン：アンフェタミンの乱用はノルアドレナリンの血管収縮反応を高める可能性がある。

フェノチアジン：アンフェタミンはこれらの物質の抗精神病作用を阻害することがあり、フェノチアジンはアンフェタミンの食欲不振作用を阻害することがある

重炭酸ナトリウム：この物質の高用量はアンフェタンの除去を阻害し、その作用を増大させる

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タバコの使用：アンフェタミンはタバコの使用を用量依存的に増加させるようである。

三環系抗うつ剤：理論的にはアンフェタミンの作用を増加させる。 しかし、臨床的な根拠はありません。

ヒトにおける副作用

好ましくない作用は、薬理作用の結果であることもあります。 これらはいつでも起こりうることであり、ある日耐容性のある用量が別の日には耐えられず、望ましくない効果をもたらすこともあるのです。 多くのユーザーが同じ夜に他の物質と一緒に数錠を服用することを念頭に置く必要があります。 毒性は、時にその原因を特定することが困難な場合があります。 基本的に、好ましくない効果は2つのレベルで観察されます：
1. 高血圧、頻脈、重篤な不整脈、心筋虚血（狭心症）、急性心筋梗塞を引き起こす可能性があります。 肺高血圧症の発症率が高くなります。 頭痛、振戦、筋・顎の緊張、めまい、運動失調、ジストニア、けいれん、昏睡が見られることがあります。 肝臓壊死を伴う重篤な中毒性肝炎が報告されており、肝移植が必要となる場合があります。 消化器系への影響としては、吐き気や嘔吐、麻痺性イレウス、腸管虚血などがあります。 生命を脅かす影響としては、くも膜下出血、頭蓋内出血、脳梗塞、脳静脈洞血栓症などがあります
2。 サイコロジカル。 錯乱、不眠、過敏性、激越、敵意、混乱が生じることがあります。 アンフェタミンでは、しばしば攻撃性が生じ、暴力や危険を冒すような行動をとるようになります。 精神障害には、不安、不安発作、妄想または参照妄想、幻覚が含まれる。

治療上の使用

アンフェタミンの現在の治療適応は非常に限られている。

肥満の治療で空腹感を減らすことは推奨されていない。 適応症は、ナルコレプシーと小児の注意欠陥障害の治療の2つだけです。 これらの子供たちでは、最もよく使用される物質はメチルフェニデートである。

謝辞

研究作業は、薬物に関する国家計画を通じて内務省、カルロスIII健康研究所（FIS 070709）、依存症ネットワークRD 06/001/001から資金提供されています。

著者は利害の対立がないことを宣言しています。