グリセルアルデヒド・アセトニドからのα，β-不飽和カルボニル化合物のグリーン合成
ARTIGO
A green synthesis of α，β-unsaturated carbonyl compounds from glyceraldehyde acetonide
Cláudia O． VelosoI, *; Cristiane A. HenriquesI; Ayres G. DiasI; Evanoel C. de LimaII; Bianca M. SouzaI; José Luiz F. MonteiroIII
IInstituto de Química, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rua São Francisco Xavier, 524, 20559-900 Rio de Janeiro – RJ, Brasil
INúcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 21941-590 Rio de Janeiro – RJ, Brasil
IIINúcleo de Catálise, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CP 68502, 21941-972 Rio de Janeiro – RJ, Brasil
ABSTRACT
Cs交換およびCs含浸ゼオライト（XおよびY）の触媒挙動を、グリセルアルデヒド アセトニドとアセト酢酸エチル間のクヌーバゲル凝縮反応を用いて研究し、精密化学品の重要な中間体の一つであるα，β-不飽和カルボニル化合物生成のために、その触媒特性を明らかにした。 反応温度、ゼオライトの種類、サイトの塩基度が試料の触媒挙動に及ぼす影響を評価した。 すべてのゼオライトが研究対象の反応に活性を示した。 主な縮合生成物の生成は、反応温度が低いほど有利であった。 また、特に触媒反応前に乾燥させた試料では、さらなる縮合生成物が観察された。
キーワード クノイエヴァーゲル凝縮、グリセルアルデヒド アセトニド、塩基性ゼオライト
INTRODUCTION
環境に関する最近の懸念により、化学業界はいわゆるグリーン ケミストリーまたはサステナブル ケミストリーの原理に基づく環境に優しい製品やプロセスを開発するようになりました1,2。 不均一系触媒の使用により、腐食のリスクや有害廃棄物の量が減少し、触媒の分離、回収、再利用が容易になります。
D-(+)-mannitol から調製したエナンチオ純アクセプターは、共役付加研究および完全不斉合成に最もよく用いられるアクセプターです3、4。 2,3-O-イソプロピルデングリセルアルデヒドまたはグリセルアルデヒドアセトニドは、D-(+)-マンニトールからR型で容易に得られるキロン化合物である。 5-7 グリセルアルデヒドアセトニドから得られるα,β-不飽和カルボニル化合物は優れたマイケルアクセプターであり、方法論研究およびエナンチオマー合成において最も使用されるキロンの1つである8。 最近、グリセルアルデヒドアセトニドから得られる重要なビルディングブロックであるエチル (S)-(+)-3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-trans-2-propenoate が5 g/US$ 236.50 で市販されました。9 通常、グリセルアルデヒドアセトニドから得られるα,β-不飽和カルボニル化合物は、工程数が多く、副産物としてトリフェニルホスフィンを生成するなどの欠点を持つWittig反応によって得られる10。
これらのα,β-不飽和カルボニル化合物の応用性の高さ、著しく高い価値、およびWittig反応の使用における環境に優しいアプローチの低さを考慮すると、これらを製造する新しいルートの研究は、有機中間体製造の分野で非常に重要な意味を持つものである。 グリセルアルデヒド・アセトニドとアセトンのアルドール縮合は、Mg,Al混合酸化物およびXゼオライトを用い、液相で研究された11。 いずれの不均一系触媒もグリセルアルデヒドアセトニドとアセトンを原料とするα,β-不飽和カルボニル化合物の製造に活性を示した。 しかし、副反応も発生した。 また、α,β-不飽和カルボニル化合物の合成法として、グリセルアルデヒド・アセトニドとアセト酢酸エチルなどの活性メチレン化合物のクノイエベンゲル縮合がある（図1）。 クノイエナゲル反応は、均一系または不均一系塩基性触媒の存在下、カルボニル基への活性メチレン化合物の求核付加反応とその後の脱水反応である12-15。 Veloso ら18 は、Al/(Al+Mg) モル比の異なる Mg,Al 混合酸化物を用いて、グリセルアルデヒドアセトニドとアセト酢酸エチルのクノイエベンゲル縮合を研究しています。
基礎ゼオライトは、高い比表面積や幅広い酸塩基特性といったゼオライトの重要な特徴により、いくつかのプロセスにおいて興味深い触媒として浮上してきた。 ゼオライトの塩基性を調整するために、さまざまな方法が用いられている。 シリカ/アルミナモル比（SAR）の減少、補償カチオンの電気陰性度の低いものへの交換、ゼオライト骨格への塩基性化合物の含浸は、ゼオライトの塩基性を増加させることが可能です。 セシウム塩基性化合物を含浸させたセシウム交換Xゼオライトは、有機中間体の合成を含むいくつかの反応19-21において、塩基性触媒として成功裏に使用されている22,23。
本研究では、反応温度、ゼオライトの種類、反応前の熱処理が調製したゼオライトの触媒性能に及ぼす影響を評価する目的で、セシウム交換およびセシウム含浸ゼオライト（XおよびY）上でのグリセルアルデヒドアセトニドとアセト酢酸エチルとのクヌーベナーゲル凝縮反応について研究しました。
試薬
(R)-グリセルアルデヒドアセトニドはMannらに従って調製した。24アセト酢酸エチル、マロン酸エチル、シアノ酢酸エチル、および触媒の調製に用いたすべての試薬は技術等級であった。
触媒の調製
この作業で使用した母材は、ナトリウム形態のゼオライトX（SAR＝2.3）およびY（SAR＝4.5）であった。 XゼオライトはIPT（Institute for Technological Research, São Paulo, Brazil）から供給され、YゼオライトはSilvaに従って合成された25。これらのゼオライトを80℃で1時間、CsCl溶液と2回交換し、ゼオライト中の全陽イオンに対する溶液中のセシウムのモル比を各段階でゼオライトXとYについてそれぞれ0.76と0.39と同じとした。 各イオン交換ステップの後、触媒を濾過し、熱水で洗浄し、120℃で乾燥させた。 セシウム種の含浸のために、交換したゼオライトを2 mol L-1 酢酸セシウム溶液に懸濁し（ゼオライト1 g/溶液30 mL）、次に室温で5時間攪拌した。 含浸後、洗浄工程を経ずに懸濁液を濾過し、100℃で乾燥させた。 これらの試料はCsX/CsAcOおよびCsY/CsAcOと名付けられた。
含浸した酢酸セシウムを分解するために、試料を乾燥空気流下で5℃分-1の速度で焼成し、温度を250℃で30分間、XおよびYゼオライトについてはそれぞれ400℃または500℃で5時間維持した。親ゼオライトが安定であるので異なる温度下で焼成された。 試料はCsX/CSおよびCsY/CSと同定した。
触媒の特性評価
試料の化学組成は、パーキンエルマーAAS 1100B分光計を用いて原子吸光分析で測定した。 セシウム含浸種の量はリガク社製サーモバランスTAS100で700℃まで10℃min-1の空気流下で行った熱重量分析および熱示差分析(TGA/DTA)によって評価した。 ゼオライト試料の結晶性骨格は、赤外分光法により確認した。 スペクトルはPerkin Elmer 2000 Fourier Transform Infrared Spectrophotometerで4 cm-1の分解能で記録された。 300 mgのKBrと1 mgのゼオライトを用いてウェハーを調製した。 比表面積（BET），マイクロポーラス体積（t-プロット），メソポーラス体積（BJH）などのテクスチャー特性は，Micromeritics ASAP 2020で-196℃でのN2吸着-脱着により測定した。
反応手順
グリセルアルデヒドアセトニドとアセト酢酸エチル、マロン酸エチル、シアノ酢酸エチルなどの活性メチレン化合物の縮合反応は、恒温槽により磁気撹拌・加熱したガラスバッチ反応器で無溶媒で液相反応させた。 反応系は窒素雰囲気下、大気圧に保った。 反応直前に、試料CsX/CsAcOおよびCsY/CsAcOを乾燥空気流下、5℃分-1の速度でその場でか焼し、温度を250℃で30分間、XおよびYゼオライトについてはそれぞれ400℃および500℃で5時間保持した。 一方、試料CsX/CSおよびCsY/CSは、調製段階で焼成された後、乾燥窒素気流下で5℃/分の速度で乾燥させ、温度を120および250℃で30分、XおよびYゼオライトについてはそれぞれ400および500℃で2時間保持した。 熱処理後、触媒をグリセルアルデヒドアセトニドと活性メチレン化合物の混合物を含む反応器に速やかに移した。 使用した実験条件は、反応温度＝30、50、70℃、反応時間＝4時間、活性メチレン化合物／グリセルアルデヒド・アセトニドモル比＝5、触媒5wt％（反応物の総量を指す）。
反応生成物は、50m CP-Sil 5CBキャピラリーカラムおよび炎イオン化検出器を備えたChrompack 9000クロマトグラフを用いてガスクロマトグラフにより分析された。 生成物分布の同定は、Hewllet Packard HP 5973質量検出器と結合したHewllet Packard GC-HP 6890ガスクロマトグラフによって確認した。
結果および考察
触媒の物理化学的特性
表1はゼオライト試料の化学組成を示す。 セシウムに対する交換レベルは、XおよびYゼオライトの両方について、元のナトリウムカチオンの約50％であった。 単位セル当たりの含浸されたセシウム原子の量は、TGAの結果から計算すると、両方の試料で29および24セシウム原子／単位セルと同様であった。
ゼオライト試料の主な質的特性は、表2に提示されている。 親ゼオライトのマイクロポーラス体積の値は、文献の値と一致しており、それらがよく合成されたマイクロポーラス材料であることを示している。 セシウム陽イオンの存在と含浸されたセシウム種の高い含量は、試料のテクスチャー特性に影響を与える。 マイクロポーラス体積と比表面積の減少は、交換されたセシウムカチオンと含浸されたセシウム種による著しい細孔の閉塞によるものである。 これらの結果は、親ゼオライトのテクスチャー特性が調製方法によって変化していることを示している。 しかし、マイクロポーラス体積の低い値は、結晶性の喪失と関係がないことに留意することが重要である。
両方のタイプのゼオライトについて、1300-300cm-1の領域のゼオライト結晶性骨格の振動に関する赤外線バンドを確認して、構造の維持が検証された。 Cs含有ゼオライトはNa含有試料と比較して回折ピークの強度が常に減少しているため、X線分析はCs含有ゼオライトの結晶化度の評価には使用されなかった。 図 2 は、NaX ゼオライトと、そのセシウム交換体 (CsX) およびセシウム含浸体 (CsX/CS) の赤外スペクトルである。1300 ～ 450 cm-1 の範囲に大きな変化は見られず、イオン交換ステップとセシウム種の含浸が結晶性に影響しないことが示されている。 CsYおよびCsY/CSゼオライトについても同様の結果が得られた。
触媒結果
調製した触媒を用いてグリセルアルデヒドアセトニドとアセト酢酸エチル間のクノイエベンゲル縮合を実施した。 図3は、検討した実験条件下で得られた反応生成物を示す。 これらの生成物はガスクロマトグラフィーでの保持時間とマススペクトルを用いて同定した。
同定した反応経路は次の通りであった。 グリセルアルデヒドアセトニドとアセト酢酸エチルのKnoevenagel縮合で生成物（1）、生成物（1）とアセトンのアルドール縮合で、後者はアセト酢酸エチルの加水分解と脱炭酸で生成し、生成物（2）を形成した。
グリセルアルデヒドアセトニドの変換と生成物（1）と（2）の選択性の結果は表3と4に示すとおりであった。 試験した試料はすべてKnoevenagel縮合に活性であった。 生成物の選択性はゼオライトの種類と触媒試験前のゼオライトの熱処理に依存する。
試料CsX/CSとCsY/CSの70℃での触媒挙動を比較すると、両触媒はグリセルアルデヒドアセトニドの変換率が同等である（Table 3）ことがわかる。 しかし、生成物(1)と(2)への選択性は大きく異なっている。 研究した実験条件下では、生成物 (2) の形成は CsX/CS ゼオライト上で有利であった。
生成物 (1) とアセトンのアルドール凝縮で生成物 (2) を形成する最初のステップは、アセトンからα-プロトンが基本部位に取り込まれることである。 生成したカルバニオンは生成物(1)のカルボニル基を攻撃し、脱水後に生成物(2)を形成する。 アセトンからのα-プロトンの奪取と生成物（1）のカルボニル基への攻撃は、生成物（1）の形成における同じステップ、アセト酢酸エチルのメチレンプロトンの奪取とグリセルアルデヒドアセトニドのカルボニル基へのカルバニオン攻撃で必要とされるものより強い塩基部位を必要とするステップである。 したがって、CsX/CSゼオライトが70℃で示す生成物(2)への高い選択性は、CsY/CSに存在するものよりも強い塩基性サイトの存在に関連していることが示唆される。
触媒の熱処理については、含浸した酢酸セシウムを反応の直前に分解した場合(試料CsX/CsAcOおよびCsY/CsAcO)、CsY/CsAcO試料よりもグリセルアルデヒドアセトニドの転化率が増加し、生成物(1)とアセトンとのアルドール凝縮が促進されていることが観察された。 このため、反応生成物としては生成物（2）のみが観察された。 CsX/CsAcOサンプルで得られた結果は、グリセルアルデヒドアセトニド変換に大きな変化は起こらず、生成物(2)への選択性が増加することが示された。 つまり、含浸させたセシウム種を触媒試験の直前に分解し、外気に触れさせなかった試料よりも、生成物(1)とアセトンの縮合反応が有利になったのである。 これらの結果は、酢酸セシウム分解後の試料（試料CsX/CSとCsY/CS）が大気中にさらされることで、異なる基本特性を持つサイトが生成していることを示唆している。 生成物(2)への高い選択性は、CsX/CsAcOおよびCsY/CsAcO(触媒試験の直前に焼成)に、CsX/CSおよびCsY/CSサンプル(触媒試験前に乾燥)に存在するものよりも強い塩基性サイトが存在することを示していると考えられる。
CsY/CSおよびCsY/CsAcOサンプルの触媒反応をより理解するために、異なる活性メチレン化合物が反応物質として使用された。 マロン酸エチル（pKa=13.3）、アセト酢酸エチル（pKa=10.7）、シアノ酢酸エチル（pKa< 9）は異なるpKa値を持つ活性メチレン化合物である。 本研究では、これらの活性メチレン化合物を用いた場合の塩基性触媒の触媒性能に応じ、触媒サイトの塩基性の強さの尺度を設定する。 シアノ酢酸エチル、アセト酢酸エチル、マロン酸エチルの活性化を促進するために必要な塩基性部位をそれぞれ弱、中、強に分類してみる。 活性メチレン化合物とグリセルアルデヒドアセトニドのクノイエベンゲル縮合を利用して、研究対象のYゼオライトの塩基性部位の強度分布を測定した。 これらの結果を図4に示す。 CsY/CSAcOサンプルで得られた高いグリセルアルデヒドアセトニド変換率は、このサンプルがわずかに多量の塩基性サイトを有することを示し、両方のサンプルの塩基性サイトのほとんどは弱く、かなりの量の中間塩基性サイト、および少量の強塩基性サイトがあることがわかる。 両試料で観察された類似のプロファイルは、CsY/CsAcO試料上で得られた大量の生成物（2）を明確に説明しない。
グリセルアルデヒドアセトニドの変換および生成物（1）および（2）への選択性に対する反応温度と時間の影響を、試料CsY/CSを使用して評価した。 これらの結果を表4に示す。 予想通り、反応温度の上昇に伴い、グリセルアルデヒド・アセトニドの転化率は上昇した。 70 ℃以下の温度では、生成物(1)のみが得られた。
今回示した結果は、触媒の化学選択性に関連している。 しかし、グリセルアルデヒド・アセトニドのキラリティーを維持することは、医薬中間体の合成に非常に重要である。 反応温度はキラリティーに重要な役割を果たす。 反応温度が低いと、試薬のキラリティーが失われることは抑制されるが、試薬の転化率が低下する。 そこで、CsY/CSサンプルの触媒挙動を、反応時間48時間後、30℃にて評価した。 この結果も表 4 に示す。 反応時間の増加により、生成物(1)の選択性に変化はないが、グリセルアルデヒドアセトニドの転化率が増加した。 転化率の影響は無視できないが、これらの結果は、生成物(1)とアセトンのアルドール縮合による生成物(2)の生成に反応温度が重要な役割を果たすことを示唆している。
CONCLUSIONS Cs交換ゼオライトおよびCs含浸ゼオライト（XおよびY）はグリセルアルデヒド アセトニドとアセト酢酸エチル間のクノイエ縮合に対して活性であることが確認された。 また、両触媒とも反応条件下で、グリセルアルデヒド・アセトニドとアセト酢酸エチルのKnoevenagel縮合により生成した生成物（1）とアセト酢酸エチルの加水分解・脱炭酸により得られたアセトンとのアルドール縮合等の反応も観察された。 70℃では、各ゼオライトの活性はほぼ同じであったが、生成物への選択性は、反応温度、ゼオライトの種類（XまたはY）、サイトの塩基性、ひいては触媒試験前に行った熱処理の影響を受けていることがわかった。 CsY/CS 試料では、反応温度の低下と反応時間の増加により、生成物 (1) の選択的な形成が促進された。
ACKNOWLEDGMENTS
C. A. HenriquesはUERJ (Programa Prociência)に感謝したい。
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