スロベニアの小児におけるアベルネシー症候群。 5例の報告と文献のレビュー

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DISCUSSION

1997年にHowardとDavenportによって19例の最初のケースシリーズが文献で報告された。 しかし，報告症例は増加傾向にある。 2013年にSokollikらは316例の発表例を確認し，2019年までに肝外タイプのCPSSだけで310例以上が発表されている。 15年間（2004年～2019年）の間に、リュブリャナの大学小児病院で5人の子供がCPSSと診断されました。 そのうち2名が肝内CPSS、3名が肝外CPSSであり、その比率は2：3で、既存の報告と非常に類似しています。 しかし、肝外CPSSを有する小児のうち、我々の患者の2人は1A型、1人は1B型の肝外CPSSであり、Baigesらによる最近の観察的国際研究とは異なっている。彼らは、1A型の肝外CPSSが最も稀で、彼らのシリーズにおけるすべての肝外CPSSのわずか11％を占めることを発見した。

我々の患者において、診断時の平均年齢は4歳（1ヶ月未満から14歳までの範囲）であり、これは10人中7人が1ヶ月未満で診断されたと報告したKimらの報告よりかなり遅いが、患者の66％が12歳未満で診断されたSokolikらの大規模シリーズと一致するものであった。 我々の患者のうち1人は女性であったが、他の患者は男性であった。 CPSS，特に2型肝外シャントは他の先天性奇形と合併することが多く，本症例も5例中4例に認められた。 2名の患者には末梢血管の先天性奇形があった。 肝内CPSSの患者は左肩に血管奇形があり、1A型肝外CPSSの患者は右足に血管奇形があり、クリッペル-トレノネー症候群と診断された。 1B型肝外CPSSの女児は生まれつきASDsecundum型であり、2番目に記載した患者は先天性十二指腸膜であった。 CPSSの臨床的特徴は、その病態生理によっていくつかのタイプに分けられる。

血流不足による肝臓の栄養不足は、子宮内発育不全を引き起こすことがある。 子宮内発育不全はCPSS患者の50%に見られるが、我々の患者のうち、門脈血流の不足が無酸素虚血性新生児胆汁うっ滞を引き起こした1人にのみ見られた。 新生児胆汁うっ滞は臨床像の一部であり、265例のCPSSの臨床例のうち24例で記述されている。 さらに、そのうちの10例では、我々の症例と同様に、さらなる診断のためのワークアップを促す最初の兆候であった。 脾静脈系から代謝物や血管作動性メディエーターが直接全身循環に移行するため、血中ガラクトースレベルや血中アンモニアが上昇し、門脈脳症や肝肺症候群、うっ血性心不全を伴う肺動脈性高血圧症を発症する可能性があります。 新生児高ガラクトース血症のうち、酵素活性が正常な症例は2例であった。 文献によると、高ガラクトース血症はCPSSを有する新生児の最大70％に認められ、逆に酵素欠損を伴わない持続性ガラクトース血症の新生児の約60％がCPSSを有するというデータもある。 CPSSはまた、高アンモニア血症（我々のケースシリーズの1人を除くすべての患者に見られる）と、嗜眠や興奮を伴う過敏性のエピソードから知的障害や行動問題まで、さまざまな神経症状を呈する門脈性脳症につながる可能性がある。 また、脳MRIでは淡蒼球の信号強度が高く、当院の2例に診断時に認められました。 この変化は高マンガン血症に関連していると考えられる。 高間らは、1歳7ヶ月の女児に高マンガン血症と淡蒼球の異常な高信号を認め、右肝切除により消失した症例を報告している。

CPSSのもう一つの一般的な合併症は肺動脈性肺高血圧症で、これはすべての年齢、すべての解剖学的タイプのシャントで発生し、症例番号3で述べたように、しばしばCPSSの初発症状となることがある。 右心不全や死に至ることもあるため、CPSSのすべての小児において病歴、身体検査、心エコーによるスクリーニングが必要であり、著しい肺門部高血圧はCPSSの外科的治療の適応の一つである。

我々の患者の一人（症例4）は、彼が4歳の時に低血糖エピソードを経験し始めました。これはCPSSのまれな臨床合併症の一つで、主に新生児で報告されていますが、臨床的に非常に重症で持続することがあり、インスリンの肝臓分解の減少による高インスリン症による可能性が最も高いとされています。

さらに、CPSSでは良性および悪性の肝病変の発生率が高く、これは門脈血による肝組織の灌流低下とそれに伴う肝動脈血流の増加に関連していると推定される。 我々のシリーズでは、肝外CPSSを有する2症例に良性肝腫瘍が存在した。 そのうち1例は、肝酵素の上昇により実施された右肝葉の腫瘍形成の診断ワークアップ中に、偶然CPSSが発見されたものであった。 もう一人の新生児CPSS患者（症例4）は、新生児期からα-フェトプロテイン値が上昇し、4歳時にUSで観察された腫瘍形成が多発したものであった。 これらの変化は安定しており、USでは再生結節の様相を呈していたため、現在に至るまで侵襲的な治療は必要ない。 また、上部消化管出血と骨粗鬆症という、CPSSの珍しい合併症も紹介する。 CPSSにおける消化管出血は、2015年にGongらによって報告されたことがあり、当初下部消化管からの出血を呈し、門脈血を下腸間膜静脈経由で腸骨静脈に排出する肝外シャントにより、全員が上直腸静脈および大腸静脈瘤を有していた6名の患者について述べています。 また、小林らは、発表された136例の肝外CPSSの臨床的特徴を検討し、そのうち8％が消化管出血を伴うタイプであることを報告している。 肝外CPSSで最も多く報告されている消化管出血の関連とは対照的に、今回紹介する患者は左門脈と左肝静脈の間に肝内CPSSを有していた。 出血は上部消化管由来であり、Gongらによる直腸静脈瘤や結腸静脈瘤によるものではなかった。 彼らは、腸間膜血流が腸から迂回し、相対的に腸粘膜が虚血し、腸にびまん性の変化が生じたことが出血の原因であると提唱している。 本症例では、初診時から2年後に胃粘膜下血管の著明化（胃高血圧症と一致）が認められ、造影剤を用いた腹部CTでは、胃の角部の静脈叢の拡大も確認された。

骨粗鬆症は2例にみられた。 14歳の少女では、重度の骨粗鬆症がCPSSの最初の臨床症状であり、少年はCPSSと診断された4年後に骨粗鬆症が発見された（症例4）。 胆汁うっ滞性肝疾患は肝性骨異栄養症を伴うことが多いことが知られているが、我々の知る限り、骨粗鬆症とCPSSの相関はこれまで検討されていない。 Ponzianiらによるケースシリーズでは、17歳の肝外CPSS患者において重度の骨粗鬆症が報告されており、その他にもいくつかの異常が併発しているが、この関連性はそれ以上検討されていない。 肝性骨異栄養症の研究では、肝機能障害に加え、門脈血流異常や吸収不良が発症に寄与していると考えられている。van der Merweらは、門脈シャントがラットで骨量減少を引き起こす主要因であることを示したが、この病態生理はヒトではまだ調べられていない。 ビタミンD代謝異常やビタミンD欠乏もCPSSにおける骨粗鬆症の発症に関与している可能性がある。 重症骨粗鬆症の女児（症例5）は25-OHビタミンDが正常下限値であり、症例4の男児ではビタミンD3補充にもかかわらず骨粗鬆症が発症した。 我々のシリーズの他の患者も、ビタミンDだけでなく他の脂溶性ビタミンの欠乏があり、定期的に補充療法を受けている。 このことは、CPSS患者における脂溶性ビタミンのレベルをチェックすることの重要性を強調するものである。 プロトロンビン時間の延長を反映した凝固障害は、Bernardらによる77例中31例、Fuらによるケースシリーズ3例中2例で報告されているが、この問題を強調する臨床報告は今のところない。 CPSSにおける脂溶性ビタミン欠乏のメカニズムとして、腸血液が肝臓を迂回した結果、胆汁酸の腸肝循環が阻害されることが考えられる。

治療に関しては、シャントが腸間膜静脈および脾静脈からの血液の唯一の排出経路であるため、1型CPSSの閉塞はほとんどの場合不可能であり、これはシャント閉塞後のポートグラフィーで最もよく証明されることである。 したがって、肝内門脈系がなく重篤な合併症を発症した患者に対する唯一の治療選択肢は肝移植であり、これは我々のケースシリーズの重症肺門拡張症患者において行われ、楔状静脈造影により肝内門脈の完全欠如が確認された。 他の2例の肝外CPSS患者は臨床的に安定しており、まだ現役の肝移植リストには載っていない。 これは、対症療法で臨床的に良好な状態の患者を数名記載した Sokollik らと Knirsch らによる報告と一致する。 しかし、これらの2人の患者にはポートグラフィーを行わなかったため、正しい奇形のサブタイプが特定されなかった可能性があることに注意することが重要である。

肝内門脈系が無傷であることを確認した後、部分的なCPSSを外科的結紮またはインターベンショナルラジオグラファーにより経皮的に閉塞することができる。例えば、我々の最初のケースでは、生検により門脈三徴に静脈が存在する正常肝組織が示された

肺、神経、心臓および血管合併症の安定と後退が、肝臓移植またはシャント除去後に期待できる。 例えばJainらは、シャント結紮術を受けた肝外CPSS2型患者5名全員において臨床症状、臨床検査値の著しい改善を報告し、Kirschらによるケースシリーズではシャントの完全閉鎖により肺動脈圧が安定、あるいは2名で低下した。同所肝移植も同様に良好で、Xiangらが報告。我々のケースでは、最初の患者で胃高血圧症が改善したことが確認された。 新生児期に肝内シャントが発見された2番目の症例では、自然退縮が認められ、文献によれば、時間の経過とともにシャントは閉鎖すると思われる。

本研究の主な限界は、本疾患の稀少性と当センターの規模によりサンプルサイズが比較的小さいこと、および医療記録の正確性と診断検査の程度にデータの質が依存するレトロスペクティブデータ解析であることである。 患者は15年間の間に異なる時期に診断されたため、追跡期間の長さと研究終了時の年齢にはばらつきがあった。 もう一つの可能性のある限界は、前述のポルトグラフィーによる門脈系の画像化が行われていないことで、一部の患者さんで診断ミスにつながった可能性がある

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