ニュースリリース

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INDIANAPOLIS, June 16, 2020 /PRNewswire/ –イーライリリー・アンド・カンパニー（NYSE）は、HR+、HER2-早期乳がんの再発リスクを有意に低減させました。 LLY）は本日、Verzenio®（アベマシクリブ）を標準的なアジュバント内分泌療法（ET）に併用することで、標準的なアジュバントET単独と比較して乳がん再発または死亡のリスクを大幅に低下させ、侵襲性無病生存期間（IDFS）の主要評価項目を達成したことを発表しました。 本結果は、第3相monarchE試験の計画された中間解析によるもので、ベルゼニオは、ホルモン受容体陽性（HR+）、ヒト上皮成長因子受容体2陰性（HER2-）のハイリスク早期乳がん患者に対して、がんの再発リスクを統計的に有意に低減することを示した唯一のCDK4 & 6阻害剤となります。 また、安全性プロファイルは、MONARCH臨床プログラムの他のVerzenio試験で観察されたものと一致していました。 リリーは、これらのデータを本年末の医学会議で発表する予定です。

「ハイリスクの早期乳がんと診断された場合、再発を防ぐためにあらゆる努力をするものです。 と、リリー・オンコロジーの後期開発部門オンコロジー担当副社長であるMaura Dickler（M.D.）は述べています。 「monarchEは、再発リスクの高い乳がん患者のために意図的にデザインされました。 monarchEの結果、高リスクのHR+、HER2-早期乳がん患者さんに新たな治療選択肢を提供できる可能性があることを大変うれしく思います。 これは、この試験に参加された方々の多大なコミットメントがなければ実現しなかったでしょう」

乳がん治療の進歩にもかかわらず、HR+、HER2-早期乳がんと診断された方の約30%は、がんの再発リスクがあると言われています。 この再発リスクは、リンパ節に転移した乳がん、より大きな腫瘍サイズ、より高い腫瘍グレードなど、特定の臨床的および／または病理学的特徴に基づいて増加します。 この分野を発展させ、早期乳がんが再発し、不治の病である転移性ステージに移行することを防ぐために、新しい治療オプションが必要とされています。

「ベルゼニオがすでに世界中のHR+、HER2-進行乳がんの患者さん数万人を治療していることを誇りに思います」と、リリーオンコロジー社社長のアン・ホワイトは述べています。 この結果は、早期乳がん治療のパラダイムを変える可能性があり、CDK4 & 6阻害剤クラスでは初めてのことです」と述べています。 また、この結果が中間解析の段階で早期に得られたことは、この革新を必要としている人々に迅速に提供することにつながるため、大変喜ばしいことです。 我々は、2020年末までにこれらのデータを規制当局に提出することを楽しみにしています。”

monarchE試験は、2027年6月に予定されている完了日まで継続されます。 中間解析の時点では、IDFSの結果は確定的であると考えられている。 monarchE試験の全患者は、主要解析以降まで追跡され、全生存率およびその他の評価項目が評価される予定です。

monarchE試験について
monarchE試験は、高リスク、リンパ節転移陽性、HR+、HER2-の早期乳がん患者5,637人を登録した第3相、多施設、無作為化、非盲検試験である。 患者さんは、ベルゼニオ（150mg 1日2回）と標準的な術後補助内分泌療法を併用する群と標準的な術後補助内分泌療法を単独で行う群に1対1で無作為に割り付けられました。 ベルゼニオ投与群では、最長2年間または中止基準を満たすまで治療が行われます。 医学的に適切と判断された場合には、全例に標準的な内分泌療法を少なくとも5年間実施します。 主要評価項目は、侵襲性無病生存期間（monarchEでは、がんの再発または死亡までの期間と定義されます）です。 副次的な目的は、遠隔無再発生存、全生存、安全性、薬物動態、健康アウトカムなどです。

高リスクとは、特に、切除されたHR+、HER2-浸潤性早期乳がんを有する女性（閉経状態は問わない）および男性で、病理学的に陽性腋窩リンパ節（pALN）4個以上、または病理学的に陽性pALN1～3個で、以下の高リスク特徴の少なくとも1つがあるものと定義しました：原発浸潤腫瘍サイズ5cm以上、組織グレード3腫瘍、中心Ki-67指数20%以上。 該当する場合、患者は登録前にアジュバント化学療法と放射線療法も完了し、すべての急性副作用から回復している必要があります。

早期乳がんについて
乳がんは、世界中で女性に最も多いがんです1。全乳がんの約90％が早期と診断されています2。 4

ベルゼニオ®（アベマシクリブ）について
ベルゼニオ（アベマシクリブ）は、D-サイクリンに結合して活性化するサイクリン依存性キナーゼ（CDK）4 & 6の阻害剤であります。 エストロゲン受容体陽性（ER+）乳がん細胞株では、サイクリンD1とCDK4 & 6がレチノブラストーマ蛋白（Rb）のリン酸化、細胞周期の進行、細胞増殖を促進する。

In vitroでは、ベルゼニオを継続投与するとRbリン酸化が阻害されて細胞周期のG1からS期への進行を阻害し、老化やアポトーシス（細胞死）が起こることが確認されている。 前臨床試験において、ベルゼニオを毎日中断することなく投与したところ、腫瘍の縮小が認められました。 健康な細胞でCDK4 & 6を阻害すると、副作用が生じる可能性があり、その一部は重篤になる可能性があります。 また、ベルゼニオは血液脳関門を通過することが臨床的に示唆されています。 乳がんを含む進行がんの患者さんにおいて、脳脊髄液中のベルゼニオとその活性代謝物（M2およびM20）の濃度は、結合していない血漿中濃度と同等です。

ベルゼニオは、連続生産として知られるより高速で効率的なプロセスで製造されるリリー初の経口固形製剤です。 連続製造は、製薬業界における新しい先進的な製造方法であり、Lilly社はこの技術を使用した最初の企業の1つである。

効能・効果

ベルゼニオは、HR+、HER2-の進行・転移性乳がんを適応症としています。

  • 閉経後女性における初回内分泌療法として、アロマターゼ阻害剤との併用。内分泌療法後に病勢進行した女性に対するフルベストラントとの併用療法
  • 内分泌療法後に病勢進行した成人患者に対する単剤療法及び 転移性疾患における化学療法歴あり＜6726＞ ＜4614＞ ＜4856＞ベルゼニオ（アベマシクリブ）の重要な安全性情報＜7016＞ ＜4856＞MONARCH3ではベルゼニオとアロマターゼ阻害剤を併用した患者の81％に下痢が発生しました。 MONARCH2 ではベルゼニオとフルベストラントの併用投与を受けた患者の 86%、MONARCH1 ではベルゼニオ単剤投与を受けた患者の 90%。 グレード3の下痢は、MONARCH3ではベルゼニオとアロマターゼ阻害剤の併用投与群の9%、MONARCH2ではベルゼニオとフルベストラントの併用投与群の13%、MONARCH1ではベルゼニオ単独投与群の20％に認められました。 下痢は脱水や感染症と関連することが知られています。

    下痢の発生率は、ベルゼニオ投与開始後1カ月間で最も高くなりました。 MONARCH 3では、最初の下痢事象の発症までの期間の中央値は8日、グレード2と3の下痢の期間の中央値はそれぞれ11日と8日であった。 MONARCH 2では、初回下痢発生までの期間中央値は6日、グレード2と3の下痢発生までの期間中央値はそれぞれ9日、6日でした。 MONARCH 3では、下痢を起こした患者の19％が投与省略を、13％が減量を必要としました。 MONARCH 2 では、下痢をした患者の 22％が用量の省略を、22％が用量の減量を必要としました。 下痢の発症および治癒までの時間は、MONARCH 3、MONARCH 2、MONARCH 1で同様でした。

    緩い便の最初の兆候があったら、ロペラミドなどの下痢止め治療を始め、経口水分を増やし、医療機関に連絡してさらなる指示と適切なフォローアップを受けてほしいと患者に指導しています。 グレード3または4の下痢、あるいは入院を必要とする下痢の場合、毒性がグレード1以下になるまでベルゼニオを中止し、次に低い用量でベルゼニオを再開します。

    MONARCH3ではベルゼニオとアロマターゼ阻害剤を併用した患者の41％、MONARCH2ではベルゼニオとフルベストラントの併用患者の46％、MONARCH1ではベルゼニオ単独投与患者の37％に神経弛緩症状が発現しています。 グレード3以上の好中球数の減少（臨床検査値による）は、MONARCH 3ではベルゼニオとアロマターゼ阻害剤の併用投与患者の22％、MONARCH 2ではベルゼニオとフルベストラントの併用投与患者の32％、MONARCH 1ではベルゼニオ単独の投与患者の27％に認められました。グレード3以上の好中球減少が初めて認められるまでの期間の中央値はMONARCH 3で33日、MONARCH 2とMONARCH 1で29日でした。 7016>

    全血球数モニタリングは、ベルゼニオ投与開始前、最初の2カ月間は2週間ごと、次の2カ月間は毎月、また臨床的な指示により実施するものとします。 グレード3または4の好中球減少症を発症した患者には、投与中断、投与量の減量、治療サイクルの開始遅延が推奨されます。

    MONARCH試験で、ベルゼニオに曝露した患者の<1%に発熱性好中球減少症が報告されています。 MONARCH 2では好中球減少性敗血症による死亡が2例認められました。発熱があった場合は速やかに医療機関に報告するよう患者さんに伝えてください。

    ベルゼニオおよび他のCDK4/6阻害剤で治療を受けた患者さんでは重度、生死にかかわる、または致命的な間質性肺疾患（ILD）や肺炎が発生する可能性があります。 臨床試験（MONARCH 1、MONARCH 2、MONARCH 3）全体では、ベルゼニオ投与患者の3.3%がグレードを問わずILD/肺炎を発症し、0.6%がグレード3または4、0.4%が致命的な転帰をたどったとのことです。 また、市販後においてもILD/肺炎を発症し、死亡例も報告されています。

    ILD/肺炎を示唆する肺の症状について患者さんをモニタリングしてください。 症状には低酸素症、咳、呼吸困難、またはX線検査での間質性浸潤が含まれることがあります。 7016>

    持続性または再発性のグレード2のILD/肺炎を発症した患者さんには、投与の中断または減量が推奨されます。 MONARCH 3では、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（6%対2%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（3%対1%）のグレード3以上の上昇がベルゼニオ群とプラセボ群でそれぞれ報告されました。 MONARCH 2では、ベルゼニオ投与群、プラセボ投与群でそれぞれALT（4%対2%）、AST（2%対3%）のグレード≧3の上昇が報告されています。

    MONARCH 3において、ALTまたはASTがグレード≧3上昇したベルゼニオとアロマターゼ阻害剤の併用療法患者において、発症までの期間中央値はそれぞれ61日と71日、グレード＜3175＞3に低下までの期間中央値はそれぞれ14日と15日と報告されています。 MONARCH 2では、ベルゼニオとフルベストラントの併用投与でALTまたはASTのGrade≧3上昇を示した患者において、発症までの期間中央値はそれぞれ57日と185日、Grade <3まで回復するまでの期間中央値はそれぞれ14日と13日でありました。

    肝毒性の可能性を評価するため、ベルゼニオ治療開始前、最初の2カ月間は2週間ごと、次の2カ月間は毎月、および臨床的な指示に応じて肝機能検査（LFT）をモニタリングしてください。 グレード2、グレード3または4の肝トランスアミナーゼ上昇が持続または再発した患者には、投与中断、減量、投与中止、治療サイクルの開始遅延が推奨される

    静脈血栓塞栓症は、ベルゼニオとアロマターゼ阻害剤で治療した患者の5％で報告されており、これに対して0．また、MONARCH 2では、フルベストラントとプラセボの併用療法を受けた患者の0.9%に対し、ベルゼニオとアロマターゼ阻害剤の併用療法を受けた患者の5%に静脈血栓塞栓症が報告されています。 静脈血栓塞栓症には、深部静脈血栓症、肺塞栓症、骨盤内静脈血栓症、脳静脈洞血栓症、鎖骨下および腋窩静脈血栓症、下大静脈血栓症が含まれます。 臨床開発プログラム全体において、静脈血栓塞栓症による死亡が報告されています。 7016>

    ベルゼニオは、動物実験の知見と作用機序に基づき、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。 動物生殖試験において、器官形成期の妊娠ラットにアベマシクリブを投与すると、ヒト推奨最大用量における曲線下面積（AUC）に基づくヒト臨床曝露量と同程度の母体曝露量で催奇形性及び胎児体重減少が認められました。 胎児への潜在的なリスクについて妊婦に助言すること。 生殖能力を有する女性には、Verzenioによる治療中および最終投与後少なくとも3週間は効果的な避妊をするよう助言してください。 ベルゼニオの母乳中への存在、授乳中の子どもへの影響、乳汁分泌に関するデータはない。 授乳中の乳児に重篤な副作用が発現するおそれがあるため、授乳中の女性には、ベルゼニオ投与中および最終投与後少なくとも3週間は授乳しないよう指導してください。 動物における知見に基づき、ベルゼニオは生殖能力を有する男性において生殖能力を損なう可能性がある。

    MONARCH3において、ベルゼニオ＋アナストロゾールまたはレトロゾールで観察され、プラセボ＋アナストロゾールまたはレトロゾールと比較して2％以上高い副作用（すべてのグレード、10％以上）は、下痢（81％ vs 30％）であった。 好中球減少症（41% vs 2%）、疲労（40% vs 32%）、感染症（39% vs 29%）、吐き気（39% vs 20%）、腹痛（29% vs 12%）、嘔吐（28% vs 12%）。 貧血（28% vs 5%）、脱毛症（27% vs 11%）、食欲減退（24% vs 9%）、白血球減少（21% vs 2%）、クレアチニン増加（19% vs 4%）、便秘（16% vs 12%）、ALT増加（16% vs 7% ）、AST増加（15% vs 7% ）。 発疹（14% vs 5%）、そう痒症（13% vs 9%）、咳（13% vs 9%）、呼吸困難（12% vs 6%）、めまい（11% vs 9%）、体重減少（10% vs 3%）、インフルエンザ様疾患（10% vs 8%）、血小板減少（10% vs 2%）を示した。

    MONARCH2において、ベルゼニオ＋フルベストラントで最も多く認められ、プラセボ＋フルベストラントと比較して2％以上高い副作用（全てのグレード、≧10％）は下痢（86％ vs 25％）であった。 好中球減少症（46% vs 4%）、疲労（46% vs 32%）、吐き気（45% vs 23%）、感染症（43% vs 25%）、腹痛（35% vs 16%）、貧血（29% vs 4%）、白血球減少（28% vs 2%）、食欲減退（27% vs 12%）。 嘔吐（26% vs 10%）、頭痛（20% vs 15%）、味覚障害（18% vs 3%）、血小板減少症（16% vs 3%）、脱毛症（16% vs 2%）、口内炎（15% vs 10%）、ALT増加（13% vs 5%）、そう痒症（13% vs 6%）。 咳（13% vs 11%）、めまい（12% vs 6%）、AST増加（12% vs 7%）、末梢浮腫（12% vs 7%）、クレアチニン増加（12% vs <1%）、発疹（11% vs 4%）、発熱（11% vs 6%）、体重減少（10% vs 2%）であった。

    ベルゼニオのMONARCH 1で認められた主な副作用（全グレード、10%以上）は、下痢（90%）、疲労（65%）、悪心（64%）、食欲低下（45%）、腹痛（39%）、好中球減少（37%）、嘔吐（35%）、感染（31%）、貧血（25%）でした。 血小板減少症（20%）、頭痛（20%）、咳（19%）、白血球減少症（17%）、便秘（17%）、関節痛（15%）、口渇（14%）、体重減少（14%）、口内炎（14%）、クレアチニン増加（13%）、脱毛症（12%）、味覚異常（12%）、発熱（11%）、めまい（11%）、脱水（10%）などであった。

    MONARCH3のVerzenio群とプラセボ群で最も頻繁に報告されたグレード3または4の副作用は、好中球減少（22% vs 2%）、下痢（9% vs 1%）、白血球減少（8% vs < 1%）、ALT上昇（7% vs 2%）、貧血（6% vs 1%）であった。

    MONARCH2のVerzenio群とプラセボ群で最も頻繁に報告されたグレード3または4の有害事象は、好中球減少（27% vs 2%）、下痢（13% vs <1%）、白血球減少（9% vs 0%）、貧血（7% vs 1%）、感染（6% vs 3%）であった。

    ベルゼニオのMONARCH 1で最も頻繁に報告されたグレード3または4の副作用は、好中球減少症（24%）、下痢（20%）、疲労（13%）、感染症（7%）、白血球減少（6%）、貧血（5%）、および吐き気（5%）であり、グレード5%以上の副作用は、白血球減少、下痢、感染症（7%）、白血球減少（5%）および吐き気（5%）でした。

    MONARCH3におけるベルゼニオ＋アナストロゾール又はレトロゾールの≧10％、プラセボ＋アナストロゾール又はレトロゾールの≧2％の検査異常（全てのグレード；グレード3又は4）は、血清クレアチニン増加（98％対84％、2％対0％）、白血球減少（82％対27％。 13% vs <1%), 貧血 (82% vs 28%; 2% vs 0%), 好中球数減少 (80% vs 21%; 22% vs 3%), リンパ球数減少 (53% vs 26%; 8% vs 2%), 血小板数減少 (36% vs 12%; 2% vs <1%), ALT 増加 (48% vs 25%; 7% vs 2%), AST 増加 (37% vs 23%; 4% vs <1%)だった。

    MONARCH2におけるベルゼニオ+フルベストラントで≧10%、プラセボ+フルベストラントで≧2%の検査異常（すべてのグレード；グレード3または4）は、血清クレアチニン増加（98% vs 74%; 1% vs 0%）、白血球減少（90% vs 33%; 23% vs 1%）、好中球数減少（87% vs 30%、33% vs 4%）、貧血（84% vs 33%、3% vs <1%）、リンパ球数減少（63% vs 32%、12% vs 2%）、血小板数減少（53% vs 15%、2% vs 0%）、ALT増加（41% vs 32%、5% vs 1%）、AST増加（37% vs 25%; 4% vs 4%）であった。

    MONARCH1の臨床検査値異常（全グレード；グレード3または4）は、血清クレアチニン増加（98％；＜3175＞1％）、白血球減少（91％；28％）、好中球数減少（88％；27％）、貧血（68％；0％）、リンパ球数減少（42％；14％）、血小板数減少（41％；2％）、ALT上昇（31％；3％）およびAST上昇（30％；4％）であった。

    強及び中等度のCYP3A阻害剤は、アベマシクリブ及びその活性代謝物の曝露を臨床的に意味のある程度まで増加させ、毒性上昇をもたらす可能性がある。 強力なCYP3A阻害剤であるケトコナゾールの併用は避けてください。 ケトコナゾールはアベマシクリブのAUCを最大16倍増加させると予測される。 推奨開始用量が200mg1日2回または150mg1日2回の患者において、ケトコナゾール以外の強力なCYP3A阻害剤を併用する場合は、ベルゼニオの用量を1日2回100mgに減量してください。 副作用により1回100 mg 1日2回に減量された患者では、強力なCYP3A阻害剤を併用しながら、さらにベルゼニオを1回50 mg 1日2回に減量する。 ベルゼニオを服用している患者が強力なCYP3A阻害剤を中止した場合、ベルゼニオの投与量を（阻害剤の半減期3～5年を経て）阻害剤開始前の用量まで増量する。 中等度のCYP3A阻害剤を併用する場合は、副作用の有無を確認し、50mg単位で減量を検討する。 患者はグレープフルーツ製品を避けるべきです。

    強または中程度のCYP3A誘導剤との併用は避け、代替薬を検討すること。 強または中程度のCYP3A誘導剤の併用により、アベマシクリブおよびその活性代謝物の血漿中濃度が低下し、活性が低下する可能性がある。

    重度の肝障害（Child-PughクラスC）がある場合、ベルゼニオの投与回数を1日1回に減らしてください。 重度の腎障害（CLcr＜3175＞30mL/min）、末期腎不全、透析患者におけるベルゼニオの薬物動態は不明である。 軽度または中等度の肝障害（Child-Pugh AまたはB）および腎障害（CLcr≥30-89 mL/min）のある患者においては、用量の調節は必要ありません。

    AL HCP ISI 17SEP2019

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    リリーは50年以上にわたり、がんと共に生きる人々と彼らを介護する人々に人生を変える医薬品とサポートを提供することに専念しています。 Lillyは、この遺産を基に、世界中のがんに罹患したすべての人々の生活をより良いものにし続けることを決意しています。 Lillyのがん患者に対する取り組みについては、www.LillyOncology.com。

    イーライリリー・アンド・カンパニーについて
    Lillyは、世界中の人々の生活をより良くする医薬品を創造するために、思いやりと発見を結びつけるグローバルなヘルスケアリーダー企業です。 当社は1世紀以上前に、真のニーズを満たす高品質の医薬品を創り出すことに尽力した人物によって設立され、今日もその使命に忠実にすべての業務に取り組んでいます。 リリーの社員は世界中で、人生を変えるような医薬品を発見し、それを必要とする人々に届け、病気の理解と管理を改善し、慈善事業やボランティア活動を通じて地域社会に貢献するために働いています。 Lillyについてもっと知りたい方は、www.lilly.com、https://www.lilly.com/newsをご覧ください。 P-LLY

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    Verzenio®はEli Lilly and Company、その子会社、または関連会社が所有またはライセンスする商標です。

    Lilly Forward-Looking Statement
    本プレスリリースには乳がん患者の治療法としてのVerzenio（abemaciclib）に関する将来の見通し（この言葉は1995年の非公開証券訴訟改革法において定義されています）が含まれており、リリーの現在の信念を反映しています。 しかしながら、他の医薬品と同様に、開発および商業化の過程には大きなリスクと不確実性が存在します。 特に、将来の試験結果がこれまでの結果と一致する保証はなく、また、Verzenioが追加の承認取得や商業的成功を収められる保証はありません。 これらおよびその他のリスクと不確実性の詳細については、Lilly社が米国証券取引委員会に提出した最新のForm 10-KおよびForm 10-Qを参照してください。 法律で義務付けられている場合を除き、リリーは本リリースの日付以降の事象を反映するために将来予測に関する記述を更新する義務を負いません。

    1 World Health Organization. 乳がん：予防と管理。 https://www.who.int/cancer/detection/breastcancer/en/index1.html. アクセスはこちら。 2020年6月14日。
    2 Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/. Accessed: 2020年6月14日。
    3 Howlader N, Altekruse S, Li C. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5).
    4 Reinert T and Barrios CH. 2016年におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんの最適な管理. Ther Adv Med Oncol. 2015;7(6):304-20.

    参照。

    Courtney Kasinger; [email protected]; 317-501-7056 (media)

    Kevin Hern; [email protected]; 317-277-1838 (instruments)