ブプレノルフィン／サミドロルファン

薬理学編

κ-オピオイド受容体拮抗作用編

ブプレノルフィンが高親和でKORに結合して拮抗することは1980年代から知られている．

KORの活性化により、KORの内因性リガンドであり、多くの点でモルヒネ様、多幸感、ストレス抑制エンドルフィンの機能的逆転と考えられるオピオイドペプチド、ダイノルフィンは、動物およびヒトで不快感やストレス様反応を誘発し、ヒトでは精神模倣作用を示し、ストレスによる不快感の調停に必須と考えられています。 また、ダイノルフィンは、慢性ストレスによって引き起こされる神経可塑性の変化、すなわち、うつ病や不安障害の発症、薬物探索行動の増加、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の調節異常の生成に決定的に関与していると考えられている。 これを裏付けるように、KORやプロジノルフィン（ダイノルフィンの内因性前駆体）をコードする遺伝子を欠損したノックアウトマウスでは、強制水泳試験における無動性の増加（うつ様行動のアッセイとして広く用いられている）やコカインに対する条件付場所選好性の増加（報酬特性や依存性の指標）など、慢性ストレス曝露による通常の影響の多くが完全に欠如している。 従って、KOR拮抗薬は、うつ病、不安神経症、快感消失、薬物中毒、その他ストレスに関連した行動および生理的異常の動物モデルにおいて、確固たる有効性を示しています。

ブプレノルフィンはKORのサイレントアンタゴニストではなく、弱い部分アゴニストであることがわかった。 In vitroでは、100 nM以上の濃度でKORの活性化を示し、30 μMで22%のEmaxを示した。30 μMまでの濃度では、最大反応（EC50）のプラトーは観察されていない。 Samidorphanも同様にin vitroでKORの活性化を示したが、EC50は3.3 nM、Emaxは36%とさらに大きな活性化が見られた。 このように、ALKS-5461はKORにおいて拮抗作用と作動作用の両方の可能性を持っている可能性がある。 KORの拮抗作用はALKS-5461の抗うつ作用に関与していると考えられるため、この性質は理論的にはALKS-5461のうつ病治療における有効性を制限する可能性がある

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