ブルーベリー

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細胞への影響

ブルーベリーポリフェノールは、様々な哺乳類細胞において低濃度（<1μg/l）で強力な細胞内抗酸化物質である(Bornsek et al, 2012)。 ブルーベリーポリフェノールは、直接的な消去作用を超えて、内因性抗酸化物質を増強する可能性があります（Bornsek et al.） 神経細胞では、ブルーベリー曝露の結果として、グルタチオンとアスコルビン酸の量の増加 (Papandreou et al., 2009) と、カタラーゼやスーパーオキシドジスムターゼなどの抗酸化酵素の活性上昇が観察されている (Vuong et al., 2010)。 また、ブルーベリー抽出物の抗酸化活性は、活性酸素の産生の減少（Jeong et al.、2013）およびその結果として脂質過酸化などの影響の減少（Papandreou et al.、2009）と関連している。 前述のように、β-アミロイドは神経変性に関与する異常タンパク質である。 ブルーベリーポリフェノールによる酸化ストレス抑制は、マウスにおけるβ-アミロイドの細胞毒性効果を打ち消す（Jeong et al.） ブルーベリーの抽出物は、ラットの海馬細胞培養において、β-アミロイドの神経毒性に対して神経保護効果を発揮し、神経細胞の損失率が低下する（Brewerら、2010）。 β-アミロイドの毒性は、加齢とともに増加し、アルツハイマー病では上昇する。 β-アミロイドに対するブルーベリーポリフェノールの抗細胞毒性効果は、ストレスに対する正常な細胞反応の回復に基づくもので、これには、リン酸化細胞外制御キナーゼ（pERK）やリン酸化環状AMP応答要素結合タンパク質（pCREB）といった、in vitroのβ-アミロイド刺激下で過剰発現するタンパク質の産生が関わっています（Brewer et al.、2010年）。 ブルーベリー抽出物は、β-アミロイドによる細胞内グルタチオンの減少を、活性酸素の一過性の増加を誘発することで逆転させ、その結果、グルタチオンの合成を最終的に増加させる（Brewer et al.、2010）というホルミシスとして知られる機構を備えています。 ブルーベリーポリフェノールは、β-アミロイドによって低下した海馬細胞のATPの利用可能性とシナプス活性を回復させる（Fuentealbaら、2011）。 ブルーベリーのフラボノイドは、2つの方法でβ-アミロイドの利用可能性を修正することもできる。 ブルーベリーは、β-アミロイドペプチドの生成に関与する律速酵素であるβ-セクレターゼの発現を阻害し、これはブルーベリーが媒介する核因子κB（NF-κB）シグナルの減少を通じて起こる（Paris et al.） ブルーベリーポリフェノールは、β-アミロイドのミクログリアクリアランスを高め、神経原線維変化への凝集を抑制する（Fuentealbaら、2011；Zhuら、。 9301>

ブルーベリーアントシアニンは、炎症に関しても神経変性に対して重要な役割を果たします。 前述のように、ミクログリア細胞は酸化ストレスによって炎症性サイトカインとさらなる活性酸素を放出することで活性化し、ダメージを増幅して神経細胞の反応を誘発します。 神経炎症の研究には、いくつかの実験モデルが用いられてきた。 リポポリサッカライド（LPS）は、強力な炎症誘発物質である。 LPSによって活性化され、ブルーベリーアントシアニンで前処理されたミクログリア細胞は、TNF-α、インターロイキン1β（IL-1β）、およびROS（NO）などの炎症性サイトカインの生産を減らし、例えばNO合成酵素（NOS）およびシクロオキシゲナーゼ（COX）などの炎症に関わる酵素の発現を減らす（Creyら、2013； Lauら、2007）。 これは、ブルーベリーアントシアニンによるNF-κB活性化の抑制（Lau et al., 2009）とそのレベルの低下（Goyarzu et al. (NF-κB）は、炎症の様々なメディエーターの合成に関与する転写因子です。 そして、活性化のマーカー（すなわち、ペルオキシレドキシン；Miahら、2013）の減少によって示されるように、ミクログリア細胞の活性化の状態は、ブルーベリーアントシアニンによって抑制される。 神経細胞は、酸化ストレスと炎症を増加させることによって、LPSにも反応することができます。 ブルーベリー抽出物は、LPSによって刺激されたニューロンに対して、酸化ストレスの低減、カルシウムホメオスタシスの改善、および細胞生存率の上昇という少なくとも3つのポジティブな効果をもたらす（Josephら、2010b）。 細胞生存率は、ホルミシス（Josephら、2010b）、すなわち、細胞の生存を高めることを目的とした酸化ストレス活性化遺伝子の発現が一時的に増加することに起因している。 また、ブルーベリーアントシアニンは、LPSで刺激された海馬のニューロンにおいて、熱ショックタンパク質70（HSP70）を介した神経保護を増強する（Galliら、2006年）。 炎症のもう一つの誘発因子はカイニン酸である。ブルーベリーポリフェノールは、（NF-κB）依存性サイトカインの産生を打ち消し、インスリン様成長因子1（IGF-1；Shukitt-Haleら、2008年）などの成長因子を活性化させる。 ブルーベリーに含まれるアントシアニンは、非分画抽出物の存在下でその効果がより重要となるため、共に神経保護において相乗効果を発揮している可能性がある（Carey et al, 9301>

ブルーベリーポリフェノールは、ラット神経細胞で示されるように、グルタミン酸作動性興奮毒性に対して強力な神経保護活性を発揮する；グルタミン酸およびブルーベリー果実および葉からの抽出物に曝露した培養物は、基礎よりも著しく低い変性の兆候を示した（Vyasら、2013）

前述のように、老化はいくつかの神経伝達物質に対する感度を低下させる。 その中でも、コリン作動系は加齢に対して高い感受性を示し、その機能が認知能力に影響を与えるため、特に重要である。 加齢は、酸化ストレスの結果としてアセチルコリンに対する感受性を低下させます。酸化ストレスは、ムスカリン性線条体受容体の機能喪失を誘発し、残存受容体は時間とともに酸化ストレスに対してより敏感になります（Josephら、2006年）。 ブルーベリー抽出物は、アセチルコリンに対する正常な感受性を回復させ、受容体の反応低下の根底にある分子酸化ストレスシグナル伝達とカルシウムホメオスタシスを改善することができる（Josephら、2006；2010a）。 さらに、ブルーベリーポリフェノールは、アセチルコリンエステラーゼ活性の阻害によってコリン作動性機能を強化します（Papandreou et al.、2009）。

ブルーベリーポリフェノールによる認知パフォーマンスの改善の他のメカニズムは、シナプス可塑性、記憶、および細胞生存の強化に関係しています。 これは、シナプスの強度の低下を防ぐことによって起こり、その結果、LTP に関与するグルタミン酸受容体の発現の減少を補うことになります (Coultrap et al., 2008)。 ブルーベリーの補給は、海馬の神経新生、ERKの活性化、IGF-1のレベルなど、記憶の強化に関連する他のパラメータを増加させる（Casadesusら、2004年）。 海馬の神経発生に対するブルーベリーの有益な効果は、pCREB、プロテインキナーゼCγ（PKC γ）、およびpMAPKに依存する遺伝子発現に関連するカルシウムの恒常性およびストレスシグナルの変化にも関与する（Josephら、2007年）。 これらの分子変化は、脳由来神経栄養因子（BDNF）の海馬レベルの増加も包含し、ラットの記憶能力と相関する（Rendeiroら、2012）。 BDNFの増加は、海馬ニューロンにおけるERK-CREB-BDNF経路によってサポートされるタンパク質合成を意味します（Williamsら、2008年）。 海馬のニューロン新生とそれに関連する記憶能力は、酸化ストレスの影響に敏感である。 酸化ストレスは、海馬の細胞生存に関連する遺伝子をダウンレギュレートし、（NF-κB）関連遺伝子を含むアポトーシスに関連する遺伝子をアップレギュレートします（Shukitt-Haleら、2012年）。 ブルーベリーを摂取したラットの脳では、細胞生存を促進する遺伝子がアップレギュレートされていることが確認されました（Shukitt-Hale et al.） さらに、神経細胞培養において、改良ブルーベリージュースの形態は、遺伝子発現が関与する分子機構を介して、酸化ストレスから保護する酵素を増加させ、細胞の生存を促進し、アポトーシスを抑制することが示されている（例えば、生存についてはMAPK、アポトーシス抑制についてはERK；Vuongら、2010）＜9301＞＜6780＞ブルーベリーが仲介する神経保護メカニズムは、例えば虚血脳疾患など病理の一部の実験モデルにおいても示されている。 左総頸動脈の結紮によって誘発された脳卒中を受け、低酸素状態になった後、6週間ブルーベリーを補給したラットは、左海馬で平均17％の神経細胞喪失を示しましたが、対照ラットは同じ領域で40％の損失を示しました（Sweeney et al.） 同様に、4週間のブルーベリー強化食は、右中大脳動脈の結紮を受けたラットの大脳皮質における虚血再灌流障害量を対照群と比較して有意に減少させ、アポトーシス活性も低下させた（カスパーゼの低レベル；Wangら、2005年）。 別の研究（Shin et al., 2006）は、同じモデルでこれらの結果を確認し、アントシアニンがc-Jun N-terminal kinase (JNK) およびp53シグナル経路をブロックすることによってアポトーシスを抑制することを付け加えている（梗塞および虚血ペナンブラの両方の領域でこれらの発現が著しく低いことが判明したため）。 これまで述べてきたことから、虚血神経細胞におけるブルーベリーの神経保護には、アポトーシスに加え、興奮毒性、酸化ストレス、炎症、イオン恒常性障害の抑制が関与している可能性がある（Shin et al.） これらの神経保護機構は相互に関連し、統合されて細胞の生存率を高めていると考えられる（表2.1参照）。 ブルーベリーアントシアニンによる神経保護効果は、網膜においても示されており、構造的および機能的なレベルで光による損傷を軽減します（Liuら、2012；Tremblayら、2013）。 遺伝子発現および抗酸化機構に関連するブルーベリーポリフェノールの効果は、ブルーベリーを補充した食事を摂った動物の寿命が延びたことも説明できる（Pengら、2012；Wilsonら、2006）

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