ブロマジオロン中毒の中枢神経系への影響

はじめに

ブロマジオロンは広く市販されているスーパーワーファリンで、第二世代の長時間作用性ジクマリン系殺鼠剤であり、ブロマジオロン中毒はこのジクマリン系殺鼠剤の一種と考えられる。 1970年代半ば、スーパーワルファリンは世界で最も広く使用されている殺鼠剤であった。 しかし、この化合物の使用量の増加に伴い、残念ながら中毒事例が増加しました。 トルコ、クロアチア、台湾、中国、オーストラリア、アルゼンチン、アメリカなどで報告されているように、スーパーワルファリン中毒は世界的な健康問題です1-7。近年、中国でも皮膚粘膜出血、消化管出血、血球減少などの症状を伴う殺鼠剤中毒が時々報告されています。 しかし、中枢神経系へのダメージはほとんど報告されていない。 今回、当院で治療したブロマジオロン中毒の1例を報告する。

症例

41歳男性ドライバー、2016年5月28日、めまい、歩行不安定、異常行動のため入院した。 入院2日前にめまい、失明を伴う眼球回転、不安定な歩行、頭痛の欠如、吐き気、嘔吐の例があった。 しかし，患者は症状を軽視し，当初は医療機関を受診しなかった。

当院入院の1日前に症状が悪化し，アラリアが発現した。 地元の病院に搬送され，通院途中，脳CT検査で目に見える異常は認められなかったが，円滑な運転に対して不合理な恐怖を示した。 その後，治療（薬物・用量不明）が行われ，その間，時折，簡単な言葉で他者とコミュニケーションが取れるようになった。

当院入院9時間前，突然，失語症が出現した。 ジアゼパム静注後，意識障害症状は軽減した。 その後，精神・行動の異常が認められたため，当院（濱州医科大学病院，中国濱州市）に救急搬送され，入院となった。 脳CT再検査の結果、目に見える異常は認められなかった。

当院入院前の過去1週間に、1度めまいを経験したことがある。 身体検査の結果、錯乱、失感情症、アラリアの症状が見られた。 詳細な身体所見では、dicoria、光に対する過敏性、右鼻唇溝が浅い、体の可動性、両側Babinski（-）、協調運動評価時の失行、頸部が柔らかいなどが認められた。

入院後も失行があり、家族とコミュニケーションが取れず、書けなく、口渇、流涎があった。

脳のMRI(図1)では，両側内被殻後縁，脳梁脾，両側半球中心が対称的にパッチ分布し，長T1，T2，高信号FLAIR，拡散強調画像で異常信号を呈した．

図1 脳MRI結果：両側内被殻後縁、被殻脾、両側半側被蓋中心は対称的なパッチ分布を形成していた。 注：長T1（A-C）、T2（D-F）の異常信号、FLAIR（G-I）、DWI（J-L）の高信号も認められた。 略語。 DWI, diffusion-weighted imaging; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; MRI, magnetic resonance imaging.

入院検査結果（2016年5月28日）は、プロトロンビン時間（PT）、100.0秒、活性炭部分トロンボプラスチン時間（APTT）、60.50秒、国際正規化比（INR）、8.62である。 肝機能、腎機能、血液ルーチン、電解質は正常であった。

脳内中毒の可能性を考慮し、病院で毒物検出検査を行った結果、ブロマジオロン（239 ng/mL）の存在が示唆された。

血液凝固機構の異常について、脳内中毒（ブロマジオロン中毒）と診断し、ビタミンK1と血漿による治療を行いました

再診（2016年6月1日）結果、以下のようになりました。 PT, 18.4 s; APTT, 42.90 s; INR, 1.65; confusion and dysphoriaの緩和。

これらの症例の詳細と付随する画像を公開することについて、患者から書面によるインフォームドコンセントが提供された。

考察

Bromadioloneは強力で長時間作用する殺鼠剤である。 体内のビタミンKに依存する抗凝固作用が強く、長時間作用することから、スーパーワーファリンと呼ばれている。 ブロマジオロンの半減期は最大 56 日（平均 20-30 日）であり、脂溶性であることから血液脳関門を容易に通過し、中枢神経系に毒性を示す可能性がある。 ブロマジオロンは脂溶性が高いため、血液脳関門を通過しやすく、中枢神経系に毒性を示すと考えられており、血液脳関門モデルを用いて、その脳内移行性を調べることができる。 臨床症状は、皮膚粘膜出血、消化管出血、血球減少などの組織・臓器出血である。 臨床検査では、ブロマジオロン中毒ではPT、APTTの延長、INRの上昇を認める。 ビタミンK依存性蛋白は、凝固のみならず、中枢神経系でも機能し、正常な脳細胞の維持や恒常性の維持に関与しています。12,13 グルタミンカルボキシラーゼは、神経細胞と神経グリア細胞において重要な役割を担っています。 CNSにおいて、ビタミンKが不足すると、脳内のグルタミンカルボキシラーゼやタンパク質のカルボキシラーゼの活性が低下し、髄鞘の重要な固有構造であるスルファチドの合成が低下すると考えられています。 ワルファリンはネズミのセレブロシド硫酸塩を減少させることが証明されている（>40％）。この効果はビタミンK治療で逆転する14。この研究は、スーパーワルファリンがCNSに病変を引き起こすことを示している

我々のケースは臨床現場ではまれなケースであった。 消化管，泌尿器，皮膚粘膜などの組織・臓器に出血症状を認めなかった． 症状は，めまい，失語，書字障害，歩行困難，恐怖感，失感情症，神経症状などであった。 脳のMRIでは，両側の大脳皮質，上腕結節，基底核領域，脳梁脾，放線冠領域にT1，T2の長信号とFLAIR，DWIの高信号を認め，複数の蛋白病変が認められた． 凝固指数は，PT，APTTの延長とINRの上昇を示した． 血中からはブロマジオロンが検出された． このように、上記の症状は神経系の病変を引き起こす可能性がある。 ブロマジオロン中毒にはビタミンK1が有効な解毒剤である。 ビタミンK1による治療と凝固因子を供給するための血漿輸血により、患者のPT、APTT、INR指数は良好な結果を呈した。 ブロマジオロンの半減期が長いため，長期的なビタミンK1の投与が必要であった． ブロマジオロンとの接触歴を特定できない患者や、臨床症状が非典型的であるため、誤診が起こりやすい。 出血がない、凝固能に異常がないなど、臨床症状が非典型的な場合は、ブロマジオロン中毒の可能性を検討する必要がある。 結論】臨床症状、臨床検査、脳MRIの結果、ブロマジオロン中毒は中枢神経系に病変を起こす可能性があることが判明した。 治療法としてはビタミンK1投与と血漿輸血が有効である． 本疾患は早期発見，早期治療が望まれる。

謝辞

本症例報告に登場する患者さんとそのご家族に感謝します。 本研究は、中国荊州医科大学神経科の強力な支援を受けている。

情報開示

著者らは、本研究における利益相反を報告しない。

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