ベキサロテン

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ベキサロテンとは

ベキサロテンは、主に皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）の治療に使われるお薬です。 ニュージーランドでは販売していません。

ベキサロテンの適応症

ベキサロテン（Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc.、カリフォルニア州サンディエゴ、米国）は、レチノイド受容体（RAR）とは異なる生物活性を持つレチノイドX受容体（RXR）を選択的に活性化する、レキシノイドというサブクラスの一種であり、レチノイン酸受容体と呼ばれています。 ベキサロテンカプセルとベキサロテンゲルは、以下の治療に使用されます：

  • 早期皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）、他の治療後に難治性または持続性の疾患を有する患者または他の治療（ゲル）に耐えられない患者
  • 少なくとも一つの経口治療に不応の進行期CTCL
  • 早期皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）、
      • ベキサロテン（カプセル）は、次の治療法に用いられます。
    • カポジ肉腫

    bexarotene の作用機序

    bexarotene はリガンド活性化転写因子として遺伝子発現を制御する RXR に結合し活性化する。 これは、細胞の成長、アポトーシス、分化を調節することにつながる。 Bexaroteneは、in vitroで、造血系および扁平上皮系の腫瘍細胞株の増殖を抑制する。 また、いくつかの動物モデルでは、in vivoで腫瘍の退縮を誘導する。 皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）の治療におけるbexaroteneの正確な作用機序は不明です。

    bexaroteneの薬理

    • 半減期：7時間
    • プラズマピーク時間：2時間
    • タンパク質結合型。 >99%
    • 代謝：CYP3A4酵素による
    • 代謝物：6-および7-ヒドロキシ-ベキサロテン、6-および7-オキシ-ベキサロテン
    • 排泄：6-ヒドロキシ-ベキサロテン。 bile

    ベキサロテンの用法・用量

    Bexarotene capsules

    経口投与用のソフトゼラチンカプセル1個にベキサロテンとして75mgを含有させる。 初回投与量は300mg/㎡/日とする。

    • ベキサロテンカプセルは、安全性および有効性データが食事とともに投与されることに基づくため、1日1回、食事とともに口から服用する。
    • 用量変更ガイドラインを参照。 ベキサロテンカプセルの300mg/㎡/日の用量レベルは、毒性により必要とされる場合、200mg/㎡/日、100mg/㎡/日に調整し、あるいは一時的に中断することができる。
    • 投与8週間後に腫瘍反応がなく、初回投与量の300mg/㎡/日の忍容性が良好な場合、慎重に観察しながら400mg/㎡/日に増量することができる。
    • 治療期間：CTCLにおける臨床試験では、ベキサロテンカプセルは最大97週間投与されている。
    • 治療は、患者が効果を得ている限り継続する必要があります。

    ベキサロテンゲル1%

    • 外用：ベキサロテンゲルは通常、最初の1週間は患部に隔日で塗布し、その後は週間隔で、1日1回、1日2回、1日3回、最終的に1日4回と増量します。 ベキサロテンゲルは目、鼻、口、唇、膣、陰茎の先端、直腸、肛門などの粘膜に塗布してはいけません。 刺激や赤みが生じることがあるので、健康な皮膚への塗布は避けてください。
    • bexarotene gelの使用前後には、すぐに石鹸と水で手を洗う必要があります。 患部の皮膚にジェルをたっぷりと塗ります。 ジェルが乾くまで5～10分待ち、衣服で覆います。
    • 治療部位は、カバー、包帯、ラップをしてはいけません。 シャワーまたは入浴後、少なくとも20分待ってからbexaroteneの外用薬を塗布する。 皮膚を洗うときは、刺激を少なくするためにマイルドな石鹸を使用すること。

    ベキサロテンのモニタリング

    • ベキサロテンカプセルはほとんどの患者で大きな脂質異常（高脂血症）を誘発する。 長期治療中は、これらをモニターし、治療する必要がある。 空腹時血中脂質の測定は、治療開始前に行い、ベキサロテンカプセルに対する脂質の反応が確立するまでは毎週（通常2～4週間以内）、その後は8週間間隔で行う必要がある。 ベキサロテン経口投与開始前に、空腹時トリグリセライドが正常であるか、適切な介入により正常化する必要がある。 膵炎のリスクを軽減するために、トリグリセリド値を400mg/dL以下に維持するよう努めるべきである。 高リスクの患者では、ベキサロテン治療前に脂質低下薬を開始することを考慮すべきである。
    • ベキサロテン治療中に空腹時中性脂肪が上昇した場合、脂質低下薬を開始し、必要に応じてベキサロテンカプセルの用量を減らすか停止する必要がある。 薬物-薬物相互作用の可能性があるため、ゲムフィブロジルはbexaroteneカプセルとの併用は推奨されません。
    • 膵炎の危険因子（膵炎の既往、コントロールされていない高脂血症、過度のアルコール摂取、コントロールされていない糖尿病、胆道疾患、トリグリセリド値を上昇させるか膵臓毒性に関連すると知られている薬剤）を有するCTCL患者は、一般にベキサロテンカプセルで治療してはならない。
    • CTCL患者において、初回投与量300mg/m2/日のベキサロテン経口投与を受けた場合、肝機能検査値（LFT）の上昇が認められました。 ベースラインのLFTを取得し、投与開始後1週間、2週間、4週間後、安定した場合はその後投与中は少なくとも8週間ごとにLFTを注意深く観察する必要があります。 SGOT/AST、SGPT/ALT、ビリルビンの検査結果が正常値の3倍以上になった場合は、治療の中断または中止を検討すること。
    • Bexarotene カプセルは、治療した患者の約半数に生化学的証拠または臨床甲状腺機能低下症（甲状腺機能低下）を引き起こします。 ベースラインの甲状腺機能検査を受け、治療中の患者をモニターする必要があります。
    • 白血球数（WBC）の測定（鑑別付き）は、ベースライン時および治療中に定期的に受けるべきです。白血球減少（WBC低下）は、300mg/㎡/日を超える初回量のベキサロテン経口の患者において約43%で報告されます。
    • 視覚障害を経験したベキサロテンカプセルの治療を受けた患者は、適切な眼科的評価を受けるべきである。

    光感受性

    レチノイドはクラスとして光感受性と関連がある。 ベキサロテン経口投与中に直射日光にさらされた患者において、日焼けや日光に対する皮膚過敏症として現れる軽度の光毒性が観察されている。 患者は、ベキサロテンによる治療を受けている間は、日光および人工紫外線（光線療法およびソラリアを含む）への曝露を最小限にするよう助言されるべきである。

    ベキサロテンによる有害事象

    ベキサロテンカプセルの安全性は、臨床試験において評価されています。 初回投与量300mg/m2/日で治療したCTCL患者において、10%以上の発生率で報告された主な有害事象は以下のとおりです。

    • 脂質異常症（トリグリセリドの上昇、総コレステロールおよびLDLコレステロールの上昇、HDLコレステロールの低下）
    • 甲状腺機能低下症
    • 頭痛
    • 衰弱
    • 発疹
    • 白血球減少症, 貧血（白血球数、ヘモグロビンの低下）
    • 吐き気
    • 感染症
    • 末梢性浮腫（足首の腫れ）、腹痛、皮膚の乾燥などです。

    ベキサロテン外用剤で報告された副作用（発現率>10%）は次のとおりです。

    • 発疹（72%）
    • そう痒症（36%）
    • 疼痛（30%）
    • 感染症（18%）
    • 接触皮膚炎（14%）
    • 頭痛（14%） .

    ベキサロテン外用剤による1～10％の発現率の有害事象は以下のとおりであった。

    • 浮腫・腫脹（10%）
    • 高血圧症（10%）
    • 衰弱（6%）
    • 剥離性皮膚炎（6%）
    • 白血球減少（6%）、リンパ節症（6%）、白血球変化（6%）
    • せき（6%）…等であった。 咽頭炎（6%）
    • 発汗（6%）

    ベキサロテンの禁忌

    • ベキサロテンカプセルは、ベキサロテンまたは製品の他の成分に対して過敏症（アレルギー）が知られている患者では禁忌とされています。
    • 1%ベキサロテンゲルに閉塞性ドレッシングを使用してはならない。

    薬物相互作用

    • ベキサロテンの薬物相互作用を評価する公式試験は実施されていない。 チトクロームP450 3A4酵素によるベキサロテンの代謝に基づいて、ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシン、ゲムフィブロジル、グレープフルーツジュース、およびチトクロームP450 3A4の他の阻害剤が血漿ベキサロテン濃度の上昇につながると予想される。 さらに、リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、その他のチトクロームP450 3A4の誘導剤は血漿中のベキサロテン濃度を低下させる可能性がある。
    • ベキサロテンカプセルとゲムフィブロジルを同時に投与すると、ベキサロテンの血漿濃度は大幅に増加し、おそらく少なくとも一部はゲムフィブロジルによるチトクロームP450 3A4阻害と関係していると考えられている。 同様の条件下で、ベキサロテンの濃度はアトルバスタチンとの併用投与に影響されない。

    特定の集団におけるベキサロテンの使用

    妊娠中。 カテゴリーX

    • ベキサロテンカプセルは妊婦に投与すると胎児に害を与える可能性があり、妊婦または妊娠を計画している女性には治療を行うべきでない。 ベキサロテン経口剤服用中に妊娠した場合は、直ちに治療を中止し、適切なカウンセリングを受ける必要があります。 妊娠の可能性のある女性には、bexaroteneカプセルの使用中は妊娠を避けるよう助言する必要がある。 妊娠検査（例：血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、β-HCG）が陰性で感度が少なくとも50mlU/Lであることを内服治療前1週間以内に確認し、患者が治療を継続している間は妊娠検査を1カ月間隔で繰り返さなければならない
    • 妊娠中または妊娠の可能性がある、あるいは妊娠する可能性がある性的パートナーのいる男性患者は、性交時にベキサロテンカプセル服用中および薬剤最終投与後少なくとも1カ月間はコンドームを使用すること。 治療は、正常な月経の2日目または3日目に開始すること。 妊娠検査の結果を評価し、妊娠や先天性異常の回避に関するカウンセリングを強化できるよう、患者には1ヵ月分以上のカプセルを与えないこと

    授乳婦への使用

    ベキサロテンが母乳中に排泄されるかどうかは不明である。 多くの薬剤が母乳中に排泄され、授乳中の乳児に重篤な副作用が発現する可能性があるため、母親にとっての薬剤の重要性を考慮し、授乳を中止するかベキサロテンの内服を中止するかを決定する必要がある。

    小児用

    子どもにおける安全性と有効性は確立していない。

    ビタミンA補給

    ベキサロテンはビタミンAと関係があるため、患者にはビタミンA補給を≦15000IU/日に制限し、相加的毒性作用の可能性がないように助言する必要があります。

    糖尿病患者

    インスリン、インスリン分泌促進薬（例：スルホニル尿素）、インスリン感作薬（例：チアゾリジンジオン系）を使用している患者にベキサロテンカプセルを投与する場合は注意が必要である。 4292>

    腎不全

    腎不全（腎臓病）を有する患者を対象とした正式な試験は実施されていません。 ベキサロテンおよびその既知の代謝物の尿中排泄経路はベキサロテンにとって軽微であるが（投与量の<1％）、腎不全は著しい蛋白結合変化をもたらし、ベキサロテンは>99％蛋白結合するため、腎不全の患者では薬物動態（薬剤濃度）が変化することがある。

    ベキサロテンの過量投与

    過量投与による臨床経験の報告はない。 ベキサロテンカプセルの過量投与は、患者が示す徴候・症状に対する支持療法で対処する必要があります

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