原発性シェーグレン症候群の気管支炎症、呼吸器症状、肺機能|Archivos de Bronconeumología

はじめに

原発性シェーグレン症候群(pSS)は慢性自己免疫炎症過程を特徴とする全身性疾患であります。 病理学的所見では、外分泌腺にリンパ球が限局して浸潤していることが特徴であり、主な診断基準の1つとなっている。 炎症は腺の破壊と萎縮を引き起こし、主に眼(角結膜炎)、口腔(口腔乾燥症)、気管(気管乾燥症)および膣(膣乾燥症)の粘膜乾燥に進展します。 最も頻度の高い呼吸器症状は、慢性咳嗽と呼吸困難です。3,4は、気管支樹または肺実質の影響を反映している可能性があります5。-文献的には、PSSの咳・呼吸困難の生理病理を研究した一連の症例は、主に肺間質の炎症パターンや末梢気道の併発を示唆していますが、PSSの症状、組織病理学、肺機能、放射線学との相関は低いことが報告されています9。-一方、気管支内腔に存在する炎症は、これまで十分に研究されておらず、2002年のコンセンサス診断基準を満たす患者において、本症の自然経過の早期または後期を反映するかどうかは不明であり12、したがって、代わりに病理組織学が本症のゴールドスタンダード様式とみなされるべきかどうかが問われています2。 本研究の目的は、pSSと診断された患者の肺機能と気管支内腔に存在する炎症の臨床的特徴を説明し、誘発喀痰分析によって非侵襲的に得られる炎症プロファイルが呼吸器症状の存在と関連しているかどうかを分析することである。患者および方法研究対象

研究対象は、リウマチ科外来を連続して受診し、乾皮症および角結膜炎の自覚・客観データおよび自己免疫の基準のいずれかを用いてpSS合意基準(米国リウマチ学会合意基準)12を満たした患者を対象とした。 これらは、小唾液腺の生検で検出された1つ以上の炎症性浸潤の病巣(Chisholm-Masonグレード3~4:少なくとも1つの焦点性リンパ球浸潤≧50個/4mm2)および/またはRo/La+自己抗体の存在を、角結膜炎または眼症の症状の存在と以下のいずれかの検査で陽性となることを含んでいます。 唾液腺のシルマー検査、ローズベンガル検査、シアロメトリー検査、シアログラフィー検査、超音波検査、MRI 検査のいずれかが陽性であること。 以下の基準のいずれかを提示した患者を除外した。 結合組織疾患に起因するSS、喫煙者、咳を誘発する薬剤(ACE阻害剤など)、化学療法、鼻副鼻腔炎、胃食道逆流症の診断、慢性肺炎(特に喘息、職業性または放射線療法による誘発)

本研究のプロトコルはサンタクルー・イ・サンパウ病院の倫理委員会により承認されました。 研究内容についての説明を受け、研究への自発的な参加を受け入れた後、各患者からインフォームドコンセントを取得し、患者が組み入れ基準を満たした場合にプロトコルに詳述されているデータの収集を進めた。

変数

デモグラフィック(年齢と性別)、全身性影響症状(眼、口腔、耳鼻咽喉、その他の影響)、特定の呼吸器症状(呼吸困難、せき、喘鳴)についての変数を確認した。 初期症状(本症の最初に現れる症状)、支配的症状(最も煩わしい、または不変であると報告された)、本症の最初の症状が現れてから喀痰を採取するまでの経過時間、診断から喀痰を採取するまでの経過時間を変数とし、以下のように定義した。 放射線学的パターンと肺機能を調査した:スパイロメトリー(FVC,FEV1),肺活量(TLC,RV)および拡散(DLCO,KCO),メタコリン気管支誘発(PC20)。 気管支の炎症パターンは,誘発された痰の微分細胞数によって得られた. 喀痰の細胞数が基準値の90パーセンタイル以下であれば正常、それ以上であれば病的と判断された13。

技術肺機能

スペイン呼吸器・胸部外科学会(SEPAR)の勧告14に従い、以下の検査を異なる日に行った。

サルブタモール200μgを吸入した気管支拡張剤テストによる強制スパイロメーターには、Datospir 500 spirometer(Sibelmed® S.A., Inc.)を使用した。 バルセロナ)。

体積は、4~8回の正しいITGV操作を行った後、SensorMédics®装置(デンマーク)を用いてボディプレチスモグラフィーで測定し、その後スパイロメーターで残存体積を決定した。

一酸化炭素の移動は、SensorMédics® 2450装置(デンマーク)を用いて、2~4回の正しい操縦を分析することで調査した。

メタコリン(mg/ml)による非特異的気管支チャレンジテストは、パーカー法15に従って濃度を増加させて実施した。 吸入した累積濃度でFEV1が20%低下するテスト(PC20)を陽性とした。

放射線検査

診察前3ヶ月以内に行われた従来の胸部X線写真とコンピュータ断層撮影を評価対象とした。 気管支炎の非侵襲的検査(誘発喀痰)

超音波ネブライザー(オムロンNE U07)で3%高張食塩水を誘発し、検体を採取した。 唾液の粘液栓を選択し、それらをジチオスレイトール(DTT)(Sputolysin®, Calbiochem, Corp.、San Diego, CA)で1:10に処理した。 加えたDTTの量は、選択したプラグの重量(mg)の4倍で、さらに同量のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えた。 血球計数とトリパンブルー染色により、懸濁液中の細胞の生存率、その濃度(細胞/喀痰g)、扁平上皮細胞の割合を評価し、上気道の汚染とみなした。 遠心分離後、細胞沈殿物が得られたが、これを用いて、サンプルの由来を知らない訓練を受けた技術者が、Pizzichiniら16の手順に従い、May-Gründwald-Giemsa染色を用いてリンパ球、マクロファージ、好中球、好酸球のパーセンテージを決定した。 さらに、リポファージはオイルレッドO染色で測定した17

統計解析

サンプルで分析した変数と、検討した炎症の2つのグループ間の比較を記述するために、平均値とその標準偏差を使用した。 グループ間の平均値の比較には、2つの独立したサンプルの分析にMann-Whitneyによるノンパラメトリック検定を、カテゴリー変数の比較にはχ2検定を使用した。 P値<243>結果<8728>36名の患者が研究に参加し,平均年齢は63歳,10.4(SD),92%が女性であった。 89%が唇生検でリンパ球浸潤を呈し,Ro/La自己抗体が31%,FR/ANA自己抗体が50%であった。 最初のPSSの症状発現からの平均期間は10,5年(SD)、診断からの期間は6,5年(SD)であった。 表1は、本症候群の発症に最も関連する症状、最も優勢な症状、および呼吸器症状(咳、呼吸困難)との組み合わせが最も多い症状の頻度分布を示している。 咳嗽と軽度の呼吸困難(MRCスケール=2)は42%にみられた。 咳嗽の平均期間は24、40(SD)ヶ月であった。

Table 1.

primary Sjögren症候群患者(n=36)の臨床的特徴。

割合, % 初期症状 主症状 呼吸器症状(喉鳴らし、咳嗽。 呼吸困難)
Keratitis sicca
Xerophthalmia 58 44 53の場合
Xerostomia 20 36 33
Clearing of throat 0 3
8 6
オセラ 14 11
a

主に疲労。 関節痛、耳下腺炎、膣の乾皮症。

-:本欄の患者はすべて呼吸器症状を呈したため、該当なし。

10例(28%)において、胸郭の放射線学的変化として局所またはびまん性の影響(間質性または放射線的肺密度の減弱)が検出され、半数(n=5)で体積および/または拡散に関連した変化が確認された。 243>

肺機能検査を実施し、喀痰が正常か病的かによって、全例および検討した2群の患者において、気管支内腔に認められた炎症プロファイルを表2に示す。 表2.7629><4466><8728>原発性シェーグレン症候群患者における肺機能および気管支内腔の炎症性プロファイル。

喀痰
全て 正常 病的 P
肺機能a n=36 n=11 n=25 FEV1.1。 ml 2143 (501) 2142 (611) 2114 (445) NS
FEV1, 予測値 % 99 (14) 102 (13) 97 (14) NS
FVC, ml 2793 (620) 2763 (622) 2.774 (622) NS
FVC, % predicted 94 (12) 96 (13) 92 (12) NS
FEV1/FVC.FEV1 (%)/FVC.FEV1 (%)/FVC.FVC (%)/FVC (%)/FVC (%)/FVC (%)/FVC (%)/FVC (%) NS 92 (12) % 77 (6) 77 (6) 77 (5.1) NS
TLC, %予測値 96 (13) 92 (9) 97 (14) NS
RV.R.C.(単位:%)(以下同 %予測値 107 (22) 97 (18) 113 (23) .05
DLCO, % predicted 98 (22) 107 (31) 95 (16) NS
KCO.DLCO, 予測される割合 95 (18) 100 (21) 93 (18) NS
スプツマ n=35 n=11 n=24
Cell viability.をご参照ください。 % 69 (20) 70 (20) 68 (21) NS
濃度、細胞/g、×106 9.3 (10.4) 12.2 (14.7) 7.9 (7.7) NS
Lymphocytes, % 3.7 (1.9) 1.8 (0.7) 4.6 (1.7)
マクロファージ, % 40 (21) 34 (18) 43 (22) NS
好中球, % 55 (21) 61 (20) 52 (22) NS
好酸球、% 0.5 (0.8) 0.8 (1) 0.5 (0.8) NS

DLCO: Alveolar diffusion of carbon monoxide; FEV1: forced expiratory volume in one second, in milliliters or in percent predicted; FEV1/FVC: forced expiratory volume in one second of the forced vital capacity; FVC.DLCO: Alveolar diffusion of carbon monoxide; FEV1: FEDO; FEDO; FVC.DVC: FEDO; FEDO; FEDO FEV1/FVC:強制換気量と強制換気量の比(単位:ミリリットル、予測値に対する割合);KCO:肺胞体量による拡散補正;NS:想定される統計レベルにおいて有意ではない;TLC:全肺活量;RV:残量。

a

データは平均(標準偏差)で表されます。

分析した全痰(n=35)の69%(n=24)は病的と考えられ、残りの31%(n=11)は正常でありました。 病的な炎症プロファイルを示した患者は、もっぱらリンパ球の犠牲になっていた(>2.6%)。 最初の症状が現れてからの経過年数については,両群間に統計的な差はなかった:病理学的喀痰を呈した患者では11,6年(SD),正常喀痰を呈した患者では9,3年(SD)であった。 表3は、気管支内腔に認められる炎症プロファイルに応じた咳の特徴と気管支拡張またはメタコリンによる気管支反応を示している。

表3.

PSS 患者の咳と気管支反応の特徴を気管支内腔に見られる炎症プロファイルに応じて示す。

すべて 喀痰
正常 病理性疾患 P
せき n=35 n=11 n=24
無し。 と割合、n(%) 15(43) 8(73) 7(29) .02
咳の持続時間、月a (X, SD) 24 (40) 51 (56) 13 (23) .02
気管支反応亢進症
PC20, n (%) 12 (33) 2 (18) 10 (42) NS
ブロンコディレーターテスト, n (%) 6 (17) 1 (9) 5 (21) NS
PC20 または BD テスト 16 (46) 2 (18) 14 (58) とした場合、このテストでは、.02

BD test:サルブタモール200μg吸入後の気管支拡張試験、PC20:FEV1(強制呼気1秒量)が20%低下したメタコリン吸入濃度の積算値です。

a

データは平均値と標準偏差で表した。

3つを除くすべての痰試料でリポファージ数(脂質封入体が存在するマクロファージ)を解析した。 42% (n=14) が15より高い病理学的指標を示し(カウント0から400の範囲)、正常喀痰 (n=11) の18% (n=2) に対し病理喀痰 (n=22) の55% (n=12) に分布した(P=.05)。

考察

PSS患者の大半は、疾患の進展に伴い、他の膠原病外症状(眼、口腔など)と共に呼吸器症状(咳、呼吸困難)を呈するようになる。 これらは、病気の経過の中で、特に初期には呼吸器症状よりも優勢である。 本シリーズで報告された全身および呼吸器症状の有病率および発症からの平均時間は、文献で報告されているものと一致しており、呼吸器症状の中では呼吸困難と咳が最も関連性が高いことが示されています1、3、5、18。 咳は、PSSの腺病変における他の呼吸器症状よりも気管病変の主症状として想定されている。 咳は、腺病変における他の呼吸器症状よりも気管病変の主症状であると考えられています。腺外病変では、放射線障害や肺機能の変化を伴うことがあり、実質層および気管支の病変を生じます9。 一方、調査したシリーズ全体では、放射線学的および肺機能的な影響は軽度の患者もいたが、その発見には症状の綿密なフォローアップが必要であった。 これらの知見は、文献の記述や、pSS について報告されている放射線学的および肺機能の経時的な関連性の制限と一致している。

また、放射線学的または肺の影響を持つ患者のこのサブグループの大部分で、痰がリンパ球増加を示していることを指摘する必要がある。 これらの比率は全体として高く、La Corteら21およびGudbjörnssonら22のシリーズですでに示唆されているように、反応亢進を伴う気管支の免疫学的影響を反映していると考えるべきであろう。 したがって、この過剰反応は、生理病理学的な翻訳が困難な気道機能障害の非特異的反応のそれであろうが、それは気管気管支粘膜の腺、23 粘膜下層または肺胞床の影響を暗示するものである3、7

我々の研究のすべての結果の中で、特に関連しているのは、誘発痰から採取した非侵襲的試料に見られる炎症プロファイルで、これは3分の2の病理的ものである。 このシリーズの被験者の大多数におけるリンパ球増殖の存在は、この症候群について発表された実質および気管支肺胞レベルで優勢な肺胞炎性細胞の影響と一致している3-5,7。 この解剖病理学的変化は、気管気管支の腺生理学と気道の持続的な影響の提示を保証していると我々は考えている。 また、気管支の局在は、誘発喀痰との親和性が高く、気管支肺胞洗浄におけるリンパ球増加との相関が考えられることから、pSSの診断アプローチにおいて考慮すべき解剖学的病巣の一つであることも確かである3,6。 さらに、気道におけるリンパ球の存在は、Ramos-Casalsらによって提唱されたSSの定義と同じ臨界線に沿っている2。熟考の結果、ドライ症候群の患者において気管支レベルでの持続的なリンパ球増加が証明されれば、シェーグレン症候群の呼称をシェーグレン全身性疾患と変更することに貢献できるかもしれない2。 このため、リンパ球増加はpSS患者において確認することが重要な関連所見であり、本疾患の免疫学的重症度分類の改善に寄与する可能性があると考えています。

一方、リンパ球増加を伴う喀痰の大部分にはリポファージが含まれていた。 この事実は、胃内容物の気管支樹への微小吸引を促進する、疾患自体による胃腸粘膜の生理的影響によって説明できる6、あるいはむしろ、局所腺細胞破壊の大きな劣化を反映しているだけである。 胃食道逆流は食道pHで確認できなかったが、この事実はpSSですでに発表されている6

本研究では、以下の限界があるものと思われる。 まず、ネブライゼーション後の気管支サンプルにおいて、導入時間によってリンパ球の出現が系統的であったと言えるが、これは同じ導入プロトコルを受けたすべての被験者に等しく影響し、一部の被験者ではなく、すべての被験者に見られるはずである。 しかしながら、非常にありえないことではあるが、時間によって、また誘導の効果として、リンパ球が部分的に動員されることを完全に否定することはできない24。

我々の研究では、患者が受けている全身または吸入薬の影響は、非常に不均一であったためコントロールできず、咳の期間、痰のリンパ球増加、メタコリンの解釈への影響は評価されなかった。 気道のリンパ球増多は最も恒常的な病理学的炎症所見であり,これはおそらく,症候群というよりもシェーグレンの全身性疾患呼吸器障害を規定するものであろう。 喀痰検査は、PSSの気管支の影響を評価する上で有用な手段である。

利益相反

著者らは、利益相反がないことを宣言している。