同所肝移植後の患者の予後予測においてAPACHE IVはMELDスコアリングシステムより優れている

要旨

本研究は同所肝移植後の死亡リスク予測においてAPACHE IVとMELDスコアリングシステムの有効性を比較することを目的としている． 2006年2月～2009年7月に中国・広州で同所肝移植（OLT）後にICUに入院した計195名を対象にレトロスペクティブ・コホート研究を実施した。 OLT後の術後死亡率の予測には，APACHE IVスコアリングシステムとMELDスコアリングシステムを使用した． APACHE IVとMELDの識別性と較正性を評価するために，受信者動作特性曲線下面積（AUC）とHosmer-Lemeshow C統計量をそれぞれ使用した． 入院中に死亡した患者は27名であり，死亡率は13.8％であった． APACHE IVとMELDの平均スコアはそれぞれ42.32 ± 21.95，18.09 ± 10.55であり，APACHE IVはMELDよりも優れた識別性を示した．APACHE IVとMELDの受信者動作特性曲線下面積は0.937と0.694（両モデルにおいて）で，APACHE IVは比較的高い予後予測価値を持つことが示唆された． 両モデルともキャリブレーションは良好であった（Hosmer-Lemeshow C統計量は，APACHE IVとMELDについて，それぞれ1.568と6.818；両モデルとも）． APACHE IV，MELD，およびAPACHE IVとMELDの組み合わせのそれぞれのYouden indexは0.763，0.430，0.545であった． APACHE IVの予後予測値は高いが，それでも病院全体の死亡率を過小評価しており，一方，MELDの予後予測値は低い． したがって，APACHE IVの機能はMELDの機能よりも優れているといえる＜3100＞＜7229＞1． 背景

肝移植は、肝硬変、急性肝不全、腫瘍などの様々な末期肝疾患に対する独占的かつ実行可能な治療法となっている。 肝移植は広く行われていますが、死亡率は5％～8％とかなり高いままです。

これまで肝移植の転帰を予測するための客観的で正確な評価ツールはありませんでした。 APACHEは肝移植を含む重症疾患の重症度と予後を評価するために最も広く使用されている権威あるスコアリングシステムの一つであり、APACHE IVはAPACHE IIとAPACHE IIIに対して優れた予測値を示している。

MELD（Model for End-Stage Liver Disease）は、重症患者の死亡率を予測するためのもう一つの重要なスコアリングシステムで、生存モデルである。 このモデルは2002年に米国でドナー肝充填システムに採用された。 また、MELDは肝移植の予後予測に使用されていることが報告されています。

2.方法と対象者

2.1. 患者

レトロスペクティブ・コホート研究を実施した。 広州の肝移植センターにおいて、2006年2月から2009年7月の間に同所肝移植（OLT）後にICUに入院した患者のうち、対象基準を満たした195人を対象とした。 対象基準は、年齢＜1828＞18歳、初めてOLTを受けた患者、死体ドナー（心臓死）および脳死ドナー肝移植患者、OLT手術後ICUに4時間以上入院していた患者などである。 生体肝移植、多臓器移植、臓器移植の既往は除外した。

2.2. データ収集

データは研究者が独自に収集し、ダブルチェックを実施した。 APACHE IVスコアを算出するためのデータが不足している場合は前日のデータを記録し、前日のデータが不足している場合は最初の2日間のデータを記録した

APACHEIVスコアリングシステムは年齢、慢性健康状態、急性生理スコア（APS）を考慮したものである。 APSは、ICUでの最初の24時間における最悪の測定値に基づくものである。 APSのデータ収集の一環として、グラスゴー昏睡スケール（GCS）スコア、鎮静や麻痺のためにGCSの評価が不可能であったかどうか、Pao2/Fio2が記録された。 また、ICU入室時の診断名、入室元、ICU入室前の滞在期間、1日目の人工呼吸、緊急手術、ICU再入室の有無、急性心筋梗塞患者がICU入室前後24時間の間に血栓溶解療法を受けているかどうかも記録された。 これらのデータはICU入室から24時間以内に収集され、コンピュータベースのAPACHE IV計算機に入力された。 この計算機は、APACHEスコア、予測死亡率、予測ICU滞在期間などの値を返す。

MELDスコアは、INRは国際標準化比、クレアチニンとビリルビンはmg/dLで表される次の式を使用してOLT前に決定した。 値は6から40の間で、臨床状態の重症度によって決まる。 統計解析＜1900＞＜8394＞全患者の転帰は、頻度、パーセンテージ、平均値、標準偏差で示した。 ICU LOSの予測値と実測値の相関はSpearman検定で、差はWilcoxon検定で検定された。 OLT患者の早期死亡を予測するAPACHE IVとMELDの識別性と精度は，受信者動作特性曲線（ROC）とHosmer-Lemeshow検定によって説明された． 予後予測モデルの識別力は，生存者と非生存者を区別する能力として定義される． APACHE IVとMELDの病院での死亡を予測する識別力は、受信者動作特性曲線下面積（AUC）を計算することによって解析された。 AUCが>0.9の場合は卓越，0.7～0.9の場合は許容，0.5～0.7は不良とした． モデルの較正は、予測された死亡率と実際の死亡率の一致の度合いである。 モデルの較正を決定するために、Hosmer-Lemeshow C 統計量が用いられた。 較正の良いモデルは，自由度がカテゴリの数から2を引いたものにほぼ等しいHosmer-Lemeshow統計量と，. 標準化死亡比（SMR）は，実際の死亡率をAPACHE IVによって予測された死亡率で割ることによって計算された． 有意水準は.Nとした。 統計解析はすべてSPSS 13.0を用いた。 結果

このレトロスペクティブ研究は、OLT術後すぐにICUに入院した男性171人、女性24人、全体の平均年齢が何歳の成人患者195人を対象としたものである。 入院中に27名が死亡し，死亡率は13.8％であった。全体の平均APACHE IVスコアとMELDスコアは，それぞれ，，，，であった。 非生存者と生存者の平均APACHE IVスコアとMELDスコアは、対と対であった。 非生存者と生存者の平均予測病院死亡率はそれぞれ（）％と（）％であった（）。 データは表1、表2、表3に示した。

入院中の死亡率に関するAPACHE IVとMELDの予測値のAUCは，両モデルともそれぞれ0.937（95％CI, 0.892～0.981），0.694（95％CI, 0.51～0.817 ）であった． 2つのモデルはよくキャリブレーションされていた（Hosmer-Lemeshow C統計量はAPACHE IVとMELDについてそれぞれ1.568と6.818；両モデルとも）。 そのデータを図1に示す。

カットオフ値でAPACHE IVスコア55.5のとき、Youden indexの最高値は0.763で、特異度0.911、感度0.852、陽性予測値（PPV）0.605、陰性予測値（NPV）0.975を示していました。 最も高いYouden indexは，MELDスコアが20.7のカットオフ値で0.430であり，特異度0.726，感度0.704，positive predictive value（PPV）0.292，negative predictive value（NPV）0.938と示された． 組み合わせテストでは，APACHE IVスコア≧55.5，MELDスコア≧20.07の場合に死亡率予測値が陽性と判定された． そのデータを表4に示した．

生存者の予測ICU LOS中央値は3.21（2.39、4.82）日、実際のICU LOS中央値は3.71（2.38、5.47）日であった。 ICU予測LOSと実際のICU LOSの間には関係があった（、）。 また，生存者の予測ICU LOSと実際のICU LOSを比較すると，前者が後者より短いことがわかった（，）。 議論＜878＞＜8394＞本研究では，APACHE IVとMELDを用いて肝移植後の妥当性を評価した． その結果、APACHE IVのAUCはMELDのそれよりも高いことがわかった。 また，APACHE IVの平均点では非生存者の方が生存者より高いことが示された． この結果は、肝移植後の患者の転帰判断に何らかの指針を与える可能性がある。

ここで、APACHE IVスコアリングシステムを使用すると、病院死亡率が過小評価された（SMRは3.68、95%CI: 2.38～4.96 ）。 Zimmermanらによるオリジナルの研究とは対照的に，SMRは0.997であり，予測された病院での死亡率と実際の病院での死亡率の差はほとんどなかった。 この差はいくつかの理由によると思われる。 まず、我々のデータは、OLT後にICUに入院した患者に限定して収集されたため、全国を代表するデータではない可能性がある。 さらに、OLT 患者の回復過程は、ドナーの特性や外科医の経験に影響された。 最後に、ICUのレベルの違いがこの不一致を説明する可能性がある。

ROCカーブスコアリングシステムは、死亡の感度と特異度を予測するために使用されている。 しかし、APACHE IVの受信者動作特性曲線下面積は0.937であり、Zimmermanらによるオリジナルの研究で報告された0.88という値よりも高く、APACHE IVスコアシステムは生存者と非生存者の可能性を区別する優れた能力を持っていると示唆された。 この違いは、ZimmermanらのAPACHE IVのオリジナルデータが、複雑な疾患に対して選択された統合型ICUから得られたものであるのに対し、本研究の対象がOLTのICU患者に特化していたためと思われる。 APACHE IVスコアはよく較正されていた（Hosmer-Lemeshowは1.568; )． 一方，他の研究では，APACHE IVスコアのキャリブレーションが不十分で，統合型ICUの病院死亡率を過大評価することが報告されている． 我々の研究によると、OLT患者のような特殊なICUに適用された場合、APACHE IVスコアはより良いキャリブレーションを有しており、このスコアリングシステムは生存者と非生存者の可能性を区別する感度を有している。 統合型ICUのデータと比較すると、APACHE IVスコアは特殊なICUにおいてより良い予測的妥当性を示し、これはKnausによって実証されている. これらの結果から，APACHE IVスコアリングシステムは，統合型ICUよりも特殊型ICUの方が患者の予後予測に適していることが示唆された．

MELDスコアは、プロトロンビン国際標準比、血清クレアチニン、血清ビリルビンという客観的で入手しやすい3つの生化学的変数に基づいている。 腎機能は患者の生存を決定する重要な因子として認識されており，MELDスコアリングシステムにおいても重要視されている。 我々の研究では，非生存者（）のMELDスコアの値は生存者（），（），（）よりも高かった。 この結果は，MELD スコアが移植の早期予後を予測できること，また，既報のように病院での死亡率も予測できることを示している． 移植前のMELDスコアは15~25で，死亡率は最も低いもので6.12%，<15では8.08%，>25では34.04%となり，各群で最も高い死亡率であった． OLTの適切な患者およびタイミングの選択は複雑であり，生存率，罹患率，資源利用，QOLなどの複数の要因に依存する。 今回の結果から，死亡リスクの低い患者は肝移植に適さないことが示唆された；このような場合，生存期間が短くなる可能性がある． したがって、中程度のMELDスコア（15~25）が手術に最も適していた。これは、MELDスコアが低いか高いかは最も有望な指標ではないというMerionらの結果を裏付けるものである。

ROCカーブスコアリングシステムを用いて、死亡の感度および特異性を予測した。 MELDの受信者動作特性曲線下面積は0.694であり，比較的低い予後予測値であった． MELDのスコアリングシステムはよくキャリブレーションされていた（Hosmer-Lemeshowは6.818; ）。 Basile-Filhoらは、MELDの受信者動作特性曲線下面積はわずか0.5であると報告している。 このことは他の研究でも証明されている。

これまで肝移植の予後を予測するための客観的で正確な評価ツールは存在しなかった。MELDスコアが20.07のカットオフ値のときに430となり、特異度0.726、感度0.704、陽性予測値（PPV）0.292、陰性予測値（NPV）0.938を示した。 この結果は，APACHE IV が MELD よりも感度，特異度ともに高いことを示しており，APACHE IV が入院時の診断と客観的なデータを加味していることが主な要因であると考えられた． Barieらは，より正確な予測を行うためには，APACHE IVと他の重症度スコアリングシステムを併用することが望ましいと報告している． この研究では、APACHE IVとMELDの組み合わせが最も高い特異度とPPVを示したが、そのYouden indexは0.545にすぎなかった。 Vincentは，異なる重症度スコアリングシステムは，互いに競合するのではなく，その評価において互いに助け合うことができると考えた． APACHE IVとMELDを併用すると，MELDに対して術後死亡率の予測精度が向上したが，APACHE IVと比較すると精度が低下した． したがって，APACHE IVスコアのみを用いた場合，Youden indexは最も高くなった． したがって、APACHE IVの機能は他よりも優れているといえる。

APACHE IVによるICU LOSの予測は、医療施設におけるICUの全体的な効率利用を評価・比較するために使用されている。 ICUでのケアは、病院コストの約13％、国民医療費の4.2％を占めている. これらのコストはICUでのLOSでほぼ説明できる． ICU LOSの予測値と実際のICU LOSの差は有意であるが，両者の相関は低いことがわかった． APACHE IVモデルは、重症患者群に対して臨床的に有用なICU LOS予測を提供するが、Vasilevskisらの研究で示されたように、その精度と実用性はまだ限定的である …

まとめると、APACHE IVの予後予測値はMELDスコアリングシステムよりも高いので、複数のICUセンターで検証する必要がある。

著者らの貢献

YueyunHuとXianling Zhangはこの仕事に同等の貢献をしている

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