大うつ病に対する短期抗うつ薬試験におけるプラセボの比較効果｜BMC Psychiatry Comparative efficacy of placebos in short-term antidepressant trials for major depression: a secondary meta-analysis of placebo-controlled trials
Ciprianiデータセットのこの二次探索的メタ分析では，新しい抗うつ薬のプラセボが古い薬剤のアミトリプチリンとトラゾドンのプラセボより有効かどうかを検証した。 この2つの薬剤は、クロミプラミンとともに、新世代の抗うつ剤よりも忍容性が低いことが示されている。 様々な研究で報告されている治験責任医師の盲検化解除に基づき、我々は、これらの古い薬剤の試験における結果評価者は、薬剤の顕著で観察可能な副作用のために、より頻繁に盲検化解除されたと仮定している。 その結果、盲検化されていない治験責任医師は、意識的または無意識的に、これらの古い薬剤のプラセボに対する反応を過小評価すると仮定した。 この推論に沿うように、アミトリプチリンやトラゾドンのプラセボは、SSRI（citalopram.com）などの新しい、より忍容性の高い抗うつ薬のプラセボよりも効果が低いと評価されていることが判明した。 escitalopram、fluoxetine、sertraline）、SNRI（duloxetine、desvenlafaxine、venlafaxine）、そして特に非定型ノルアドレナリン・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（NaSSA）のmirtazapineが挙げられます。 試験方法、サンプル特性、陽性率などは時代とともにかなり変化しているため、試験施設、投与スケジュール、試験期間、サンプルサイズ、試験年、出版状況、スポンサーなどの重要な共変量もコントロールした。 アミトリプチリン・プラセボの劣勢は、ミルタザピン・プラセボを除いて有意差はなかったが（ゼロを含む95％Cr）、トラゾドン・プラセボは新世代プラセボと比較して有意差が残っていた（ゼロを除く95％Cr）。
我々の知見は、盲検化の解除により、アウトカムアセッサーが古い抗うつ薬であるアミトリプチリンとトラゾドンの平均薬物-プラセボ差を過大評価した可能性があるという仮説に合致するものであった。 他の研究でも、盲検化がプラセボに対する抗うつ薬の反応評価を過大にする可能性があることを裏付けている。 例えば、Khan博士らは、アウトカム評価者が盲検化されていない場合、うつ病治療に対する平均反応率がより高くなることを見出した。 Moncrieffらによるメタアナリシスでは、TCAは積極的なプラセボと比較して反応が悪い（d = 0.17）ことが示された。 同様に、Greenbergらによるメタアナリシスでは、プラセボ対照に加えて活性対照を含む「blinder」3群試験において、TCAに対する臨床医の評価は小さい（d = 0.25）ことが示された。 さらに、これらの3群間試験において、患者の自己報告で評価した場合、TCAに対する反応はゼロに近く（d＝0.06）、アウトカムアッセッサーは、このように評価した患者が個人的には感じない薬剤-プラセボの違いを見ていることが示唆された
今回の結果は、Ciprianiらが示した異なる抗うつ剤に対する反応の比較解釈上重要である。 Ciprianiらはその補足で、プラセボを受ける確率を調整すると、アミトリプチリンに対する反応がOR=2.13からOR=3.16（48％増）と顕著に増加すると報告している。 同様に、トラゾドンについても、OR=1.51からOR=1.97（30％増）に増加した。 これらの知見は、アミトリプチリンとトラゾドンの平均治療効果が、2群間試験でプラセボと比較した場合に、大幅に増加することを明確に示している。おそらく、プラセボ群を含めると、能動比較試験よりも、どの参加者が治験薬を投与されたかを結果評価者が発見することがはるかに容易になるからであろう。
古い薬剤の試験でアウトカム評価者の盲検を解除すると、薬剤とプラセボの平均差が偏るという我々の仮説と一致し、プラセボ反応のメタ分析では、アウトカム評価者によって評価すると2005年の平均プラセボ反応は1980年のプラセボ反応より2倍以上大きかったことが示されている。 しかし、患者の自己評価には経時的な変化は見られず、このことは、アウトカムアッセッサーが薬物-プラセボ差を評価する際、患者が個人的に感じるものとは異なるという上記の我々の知見を再び補強するものである。 また、1980年代にプラセボ反応が大幅に増加したが、1991年頃からは、試験デザインの特徴を考慮すると、平均プラセボ反応は35-40%でほぼ一定であることも強調する必要がある」
SSRI, SNRI, NaSSA抗うつ薬の試験では、新しい薬剤はTCAより忍容性が高いのでバイアスは少ないだろうが、ブラインド解除はないと考える理由はないだろう」
SSRI, SNRI, NaSSA抗うつ薬の試験で盲点になったことはない。 例えば、ノルアドレナリン作動性抗うつ薬と特異的セロトニン作動性抗うつ薬というユニークな2つの作用機序を持つミルタザピンは、低血漿中濃度でヒスタミン受容体に親和することにより鎮静作用を持つ。 しかし、この抗ヒスタミン作用は、高用量ではノルアドレナリン伝達の増加により相殺され、鎮静作用が減少する。 さらにミルタザピンは、他の抗うつ薬にしばしば関連する抗コリン作用またはセロトニン関連の副作用（性的機能障害、吐き気など）のリスクがSSRIよりもさらに低く、他の抗うつ薬と併用することで特定の副作用を実際に改善すると考えられている .
しかしながら、新世代抗うつ薬も副作用を引き起こすため、有害事象による脱落率はプラセボよりも新世代抗うつ薬のほうが高い（もちろん、旧型抗うつ薬の脱落率よりは低い）。 そのため、経験豊富な臨床医は、被験者がプラセボを投与されたのか、それとも積極的な治療を受けたのかを正しく推測することができるかもしれません。 これと同様に、ハイペリカムうつ病試験の再解析で、Chenらは、臨床医がプラセボを正しく推測することは、セルトラリンやハイペリカムよりも優れていることを示している。 さらに、副作用は、臨床医が積極的治療を推測した被験者でより顕著であり（副作用による盲検化の解除を意味する）、積極的治療の改善は、臨床医が積極的治療を推測した場合にプラセボに対してより大きくなることが示された。 したがって、新しい抗うつ薬の試験においても、忍容性の低い古い抗うつ薬の試験よりも顕著ではないが、盲検化解除バイアスが問題であることが示唆された
最後に、我々の分析では別の説明を完全に排除できないことに注意することが重要である。 例えば、盲検化の解除の代わりに、別の理由として、時間の経過とともに試験プロトコルが変化したことが考えられる。 一例を挙げると、抗うつ薬の臨床試験の組み入れ基準や除外基準は時間とともに厳しくなっており、臨床試験参加者がますます代表的でなくなっていることを意味している。 試験年のコントロールは、確かにこの交絡効果を部分的には減少させるが、完全に除去することはできない。 我々の仮説を確認するためには、事前登録された前向き研究が必要である。 患者から報告されなくてもアウトカム評価者が観察可能な副作用（例． これらの副作用が（性的機能障害や食欲不振のような検出しにくい副作用と比較して）受けた治療の正しい識別につながるかどうか、またプラセボ群におけるうつ病の評価と負の相関があるかどうかを調べることは価値があるであろう。 これにより、盲検化の影響を統計的にコントロールすることができ、また、上記に詳述したような確認試験を実施することが可能になるであろう。 もし我々の仮説が成立するならば、不活性プラセボはコントロールとして不十分であり、したがって活性プラセボの使用は再考されるべきであるということを意味することになる。
限界
今回の解析の限界は、プロトコルを書かずにNaudetらの知見に従っただけであることである。 二重比較のプラセボは解釈が難しいため，ここでは一重比較のプラセボに着目し，付録で紹介することにした。 8252>
もう一つの制限は、この特別なプラセボNMAで要約された証拠に関連しており、プラセボ間の比較はすべて間接証拠のみに頼っており、ほとんどの抗うつ薬のように直接比較と間接比較の混合ではなく、混合治療比較では、証拠の主要部分もしばしば間接証拠に基づくということである． したがって、直接比較と間接比較の効果が同じであると仮定した一貫性仮説は検証できない。 この仮説を検証することはプラセボ状況では不可能であるが、間接比較は頑健ではなく、効果の振動が起こりやすいことを考えると、比較の妥当性を確信することはできない
方法論の限界は、今回のNMAにおける多重性の問題である。 標準的なNMAモデルは通常、相対的治療効果を推定する際に多重比較を考慮しないため、相対的治療効果に関する誇張や過信の記述につながる可能性がある。 そのため、本分析では、Efthimiou and Whiteが述べたこの問題を軽減するためにベイズ近似を適用し、治療効果を交換可能にモデル化し、その結果、推定値は大きな値から縮小される。
より一般的な限界は、すべての試験が一緒にプールされるほど類似すると仮定する類似性仮説に依存していることである。 Ciprianiらはこの仮説が有効であると考えたが，それでも，試験開始時の入院患者と外来患者の違いや，うつ病重症度の他の代替物など，測定されない特徴が我々の結果に影響を与えたかもしれない
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