女性のアルツハイマー病の割合が高いことが説明できる？
閉経に伴うエストロゲンの喪失が、女性が男性よりもはるかにアルツハイマー病（AD）を発症しやすい理由を説明しているかもしれないことが、新しい研究で示唆されました。
120人以上の参加者を対象にした研究では、閉経状態が、女性のβアミロイド（Aβ）レベルの上昇、グルコース代謝の低下、灰白質（GMV）と白質（WMV）の減少につながる主因であったことが明らかにされました。
「私たちの知見は、ホルモンの要因が、脳に変化をもたらす人を予測する可能性を示唆しています」と、研究著者のリサ・モスコニ博士（神経学の神経科学准教授、女性の脳イニシアチブ所長、ニューヨーク市ワイルコーネル医学のアルツハイマー病予防クリニック副所長）はプレスリリースで述べています。
「この結果は、脳画像の特徴、つまり脳内のバイオマーカーの変化を示しており、更年期の状態が、女性におけるアルツハイマー関連の脳の変化の最良の予測因子である可能性を示唆しています」とMosconi氏は付け加えました。
ホルモン療法、子宮切除状態、甲状腺疾患も脳バイオマーの性差に関連した要因でした。
この研究結果は、Neurology誌オンライン版6月24日に掲載されました。
Emerging Evidence
高齢の後、女性の性別は、認知症の中で最も多い形態である晩発性ADの主要な危険因子である。
以前は、ADに罹患する女性の割合が高いのは、男性に比べて寿命が長いためとされていたが、いくつかの新たな証拠は、性および性別に特有のAD危険因子を指摘している。
女性により深刻な影響を与える可能性のある因子としては，家族歴やAPOE遺伝子型などの遺伝的リスク，うつ病，脳卒中，糖尿病などの病状，閉経や甲状腺疾患などのホルモン関連リスク，喫煙，食事，運動，知的活動などのライフスタイルに関連する因子が挙げられる。
今回の研究では、12年以上の教育を受けている40歳から65歳の認知機能が正常な中年者121名（70％が女性）が対象となった。
すべての参加者が記憶機能、注意、言語に関する神経心理学的評価を受けた。 また，晩発性ADの家族歴や，喫煙，食事，運動，知的活動などの個人の生活習慣に関する情報を提供した。
研究者は，腹部肥満，高血圧，高脂血症，インスリン抵抗性および2型糖尿病の状態などの血管リスクに関するいくつかの指標について調査した。 また，甲状腺機能やうつ病に関する情報も収集した。
女性患者については，ほてり，気分変動，不眠，食欲変化，性欲減退，認知障害などの症状に関する情報により，閉経状態（閉経前，閉経期，閉経後）の判定を行った。
C-ピッツバーグ化合物B（PiB）ポジトロン断層法（PET）におけるAβ、18F-フルオロデオキシグルコース（FDG）PETにおけるグルコース代謝による神経変性、MRIにおけるGMVおよびWMVなど、多くの確立したADバイオマーカーも調査した。
「感度の高い」バイオマーカー
臨床および認知指標に関して男女は同等であった。 エストロゲンの減少が認知に及ぼす影響を神経心理学的検査で特定することが困難である以上、両群間で認知能力に差がなかったことは「驚くべきことではない」と研究者らは指摘する。「成人期を通じて、女性はいくつかの認知領域、特に言語記憶で男性よりも優れており、この優位性は早期ADになっても持続するかもしれないということはよく知られている」と彼らは付け加える。
関連する交絡因子で調整した後、PiB Aβ沈着は男性よりも女性群で約30％大きく、FDGグルコース代謝は約22％低かった。
GMVも男性よりも女性で約11％低かった（0.73 cm3 vs 0.8 cm3）。 WMVでもほぼ同じ差が見られた（0.74 cm3 vs. 0.82 cm3）。 GMVとWMV、PiB取り込みとFDG取り込みに関しては、年齢をマッチさせた女性では男性と比較してP値が< .001であった。
今回の結果は、「無症状の人のADリスクの検出には、認知テストよりも脳のバイオマーカーの方が感度が高い」という仮説を支持していると、研究者は述べている。
女性の性別に続いて、更年期の状態は、女性と男性の脳バイオマーカーの違いと最も一貫して強く関連する予測因子であった。
著者らは、更年期には、睡眠障害、うつ、複数の認知領域、特に記憶における変化などの神経学的症状が伴うと指摘している。 これらの症状の多くは、ADの危険因子として知られている。
Estrogen Network
すべての性ホルモンが関与していると考えられるが、今回の発見は、エストロゲン濃度の低下が女性のADバイオマーカー異常に関与しているという見解を支持するものであると、研究者は記している。
「特に灰白質損失のパターンは、特に前頭前野、海馬、扁桃体、後部帯状皮質などの領域に広く見られるエストロゲン受容体を含む脳エストロゲンネットワークと解剖学的に重なることを示しています」と彼らは付け加えます。
この知見は、中年女性がADのリスクにより高い可能性を示唆しており、「おそらく、閉経中および閉経後にエストロゲンというホルモンのレベルが低下するためだろう」とMosconi氏は述べている。
閉経状態の後、ホルモン療法および子宮摘出状態が、女性と男性の脳バイオマーカーの違いと最も強く関連していた要因である。
結果は、ホルモン補充療法を受けた参加者は受けていない参加者と比較して、FDGの取り込みが高く、概して良好なバイオマーカーの結果が示された。 同様の傾向は、子宮摘出を受けた女性と受けていない女性で認められた。
ADバイオマーカーは、女性に多くみられるADのホルモン関連危険因子である甲状腺疾患にも影響された。 甲状腺疾患は、男性に比べて女性のMRI容積の減少を予測した。
著者らは、甲状腺疾患と認知障害のリスク増加との間には既知の関連性があることを指摘している。
著者らは、この研究の限界の可能性として、重度の脳や心血管疾患を持たない、健康な中年参加者のみが含まれているということを付け加えた。 著者らは、これらの新しいデータは因果関係の評価を妨げるものであることを強調しています。
参加者を長期にわたって追跡する大規模な研究が必要であると、Mosconi氏は述べています。
Drilling Down
Medscape Medical Newsに寄せられた研究についてコメントしているThomas Vidic, MDは、エルクハート、インディアナの彼のクリニックでAD患者の管理、アメリカ神経学界の研究者として、治験者は「掘り下げて」脳バイオマーカーの性差について詳しく見ていると述べています。
「私たちは、男性よりも女性の方がアルツハイマー病を患っていることを何年も前から知っており、その周囲でタップダンスのように踊ってきました」と、この研究に関与していないVidic氏は述べました。
「このことについて話したり、逸話的である代わりに、私たちは今、これが理解する必要がある現象であることを示すいくつかの重大なバイオマーカーを持っています」と彼は言いました。
女性が認知症リスクを減らすためにホルモン補充をすべきだと言うのは「あまりにも単純」だとVidic氏は付け加えました。
一時は、そのような療法は「比較的一般的」でしたが、心臓関連の影響を含む潜在的な副作用のため、魅力がなくなってしまったと彼は言います。
研究者は現在、正確なメカニズムを決定するために「さらに掘り下げる」必要があり、それは「おそらく我々が想像するよりずっと複雑だ」と、Vidic氏は述べています。 「この現象を解明するためにリソースを投入する必要があります」
ADに影響を与えるホルモン環境を理解し、これが発生するメカニズムを特定することは、「新しい治療法を開発するための重要なステップとなるでしょう」と彼は付け加えました。 研究者とVidicは関連する金銭的関係を報告しない。
Neurology. 2020年6月24日オンライン掲載。 要旨
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