心房細動に対する電気的除細動。 AFFIRM試験の後に残された適応はあるのか？ | Revista Española de Cardiología

心房細動は臨床で最もよく見られる不整脈である。 罹患した患者の死亡率は2倍になり，この疾患は脳卒中のリスクと関連している。 過去10年間，不整脈の専門家はこの疾患の病因と生理病理を明らかにすることに力を注いできた。 その結果、この不整脈の発症、持続、治療について新たな見解が得られている。 しかし、現在に至るまで、ほとんどの患者は、抗不整脈薬や電気的除細動といった従来の治療を受けてきた。 持続性心房細動の電気的除細動は洞調律を取り戻すのに非常に有効な治療法であるが、再発することも多い。 心房細動を扱う際に直面する臨床的な問題のひとつは、予後や治療上の意味を持つ分類を確立することである。 心房細動の新しい臨床分類では、発作性（一般に自己限定的で、エピソードが7日未満で終わる）、持続性（自己限定的ではなく、7日以上続く）、あるいは除細動を行わず、心拍数を維持して慢性心房細動を継続する永久性があると主張されている。 心房細動のエピソードが1年以上持続すると、その後洞調律を維持できる可能性は確実に減少することがわかっています。

心房細動の治療オプションは、最近New England Journal of Medicineに掲載された臨床研究の対象になっています。 AFFIRM試験は、電気的除細動と抗不整脈薬による洞調律の維持が、房室結節の伝導を遅らせて心室の反応をコントロールする薬剤よりも優れているかどうかを明らかにしようとするものであった。 この多施設共同無作為化試験では、心房細動を有し脳卒中や死亡のリスクが高い患者を対象に、この2つの治療戦略を比較した。 対象は4060人で，高血圧の既往がある患者は70.8％，冠動脈疾患がある患者は38.2％であった。 心拍コントロールに割り付けられた患者群では356人の死亡があったが，心拍コントロール群では310人の死亡があった（5年後の死亡率はそれぞれ23.8，21.3％，P=.08）。 心拍コントロール群に割り付けられた患者では、心拍コントロール群に比べ、入院を必要とする患者がより多かった。 また、薬物の有害作用もリズムコントロール群でより多く報告された。 脳卒中の発生は両群ともワルファリンの服用を中止した後、あるいは国際標準化比が治療域以下になったときに多くみられた。 AFFIRM試験の結果から，心拍コントロールに基づく心房細動の管理は，心拍コントロールに基づく戦略と比較して，生存率に優位性がないことが示された

これらの結果は驚くべきものではなく，このテーマを調査した過去の研究とも一致している。 PIAF試験2において，持続性心房細動（7日以上1年未満持続）患者252人が，電気的除細動（抗凝固薬とアミオダロン使用）または心拍コントロール（抗凝固薬とジルチアゼム90または180mgを1日2回使用）戦略に無作為に割り付けられた。 1年後に洞調律を維持していたのは心拍コントロール群の10％にすぎなかったのに対し、除細動治療群では50％であったが、この群の患者は除細動治療を繰り返したため入院回数がより多かった。 AFFIRM試験と同時に発表されたRACE試験3（Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation）でも、持続性心房細動患者において心拍数をコントロールする方法とリズムをコントロールする方法（この場合は電気的除細動による）が比較されている。 主要評価項目は、心血管系の原因による死亡、心不全による入院、血栓塞栓症、重篤な出血、ペースメーカーの植え込み、治療に関連した重篤な有害事象の複合と定義された。 これらの複合イベントの発生率は、心拍コントロール群で17.2％、リズムコントロール群で22.6％であった（P=NS）。 したがって，心房細動の再発リスクが高い患者において，心室反応をコントロールする戦略は，心拍数をコントロールする戦略よりも罹患率／死亡率が高いとはいえない＜2898＞＜5995＞それでは，これらの研究結果は，心房細動患者の管理に対する我々のアプローチをどのように変えるべきだろうか？ 結論に至る前に、我々は複数の臨床的要因を考慮し、またAFFIRM試験の限界を認識する必要がある。 まず、不整脈の再発リスクが高い患者で洞調律を維持することを選択した場合、おそらく心房細動の治療に関する現在のコンセンサスガイドラインに示されているよりも積極的な抗凝固療法が必要となることを覚えておく必要がある。 AFFIRM試験では、脳卒中の72％が抗凝固療法を受けていない、あるいは最適でない患者において発生した。 この試験では、ほとんどの患者が心房細動を1回以上経験していることを忘れてはならない。 先に述べたように、これらの患者は心房のリモデリングにより再発する確率が高い。 したがって、AFFIRM試験の結論は、年齢にかかわらず、心房細動の初回エピソードを経験した患者に適用することはできない。 また、この試験のデザインには他の制限もある。すなわち、一部の施設では症状の強い患者を心拍コントロールに割り付けないようにした可能性があることである。 したがって、この結果を症状の強い発作性再発性心房細動の患者に適用することはできない。 さらに，この研究では脳卒中の危険因子を持たない若い患者は含まれていなかったので，この集団には適用できない。 したがって、このコホートの臨床的特徴は、心室コントロールによって管理されている慢性心房細動患者の予後を正確に表しているとはいえない。 同様に、β遮断薬の使用にも重要な差があることを忘れてはならない。 これらの薬剤は試験開始時（21.8％対心拍コントロール群46.8％）、試験期間中（49.6％対心拍コントロール群68.1％）において心拍コントロール群の方が使用量が少なかったのである。

逆に，患者を洞調律に保つという利点が，これらの研究で使用された抗不整脈薬の副作用によって覆い隠される可能性もある（AFFIRM試験のプロトコルでは，アミオダロン，ジソピラミド，フレカイニド，モリシジン，プロカインアミド，プロパフェノン，キニジンソタロールおよびこれらの併用薬の使用が許可されている）。 10年以上前、Coplenらはキニジンを用いたメタアナリシスの結果を発表した。 この薬剤は心房細動の再発予防に明らかに有効であったが、死亡率を上昇させた（オッズ比2.98；P4 心筋梗塞などの電気的不安定性を誘発する状態においても、生存率に中立的な効果を示した抗不整脈薬はそう多くない。 しかし、アミオダロンはEMIAT5やCAMIAT6で示されたように例外の一つである。 CTAF試験でもアミオダロンは心房細動の再発予防にプロパフェノンやソタロールより有効であることが示された。 7

最近、心房細動の治療の選択肢は、リモデリングやイオンチャネルの変化を防ぐことができる新しい心保護剤の導入により広がっている8。 9 アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARA-II）やアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬を用いたさまざまな研究により、ヒトと動物の両方で心房細動の発生を予防する効果が確認されている。 Pedersenらは、左室機能障害を有する患者において、心房細動の発生に対するトランドラプリルの効果を検討し、この薬剤が心房細動の発生リスクを55％減少させることを明らかにした。 また、ACE阻害剤は心血管系の線維化やアポトーシスに作用して有益な効果を発揮する可能性がある。 Nakashimaらによって行われた研究では、アンジオテンシンIIが電気的リモデリングに寄与していることが初めて明らかにされた。 この研究では、カンデサルタンやカプトプリルは急速心房ペーシング中の心房有効不応期の短縮を防ぐことができたが、アンジオテンシンIIは反対の効果を示した。 より最近の研究では、ロサルタンは降圧作用とは無関係に高血圧患者の線維化を逆転させることができることが示された。 したがって、アンジオテンシンIIタイプI受容体の遮断は、I型コラーゲンの合成の抑制と心筋線維化の退縮に関連している可能性がある。 他の研究では、心房および心室の筋細胞におけるカリウムチャネルに対する抗不整脈薬の効果を評価している。10 ACE阻害剤を用いたさまざまな研究から収集されたデータからも、心房細動においてレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系が心房リモデリングの媒介者として作用していることが確認されている

これらの薬理学の選択肢にもかかわらず、カテーテルアブレーションがさまざまな不整脈の治療に有効であったことは忘れてはいけない。 心房細動の中には、上室性頻拍の原因となる基質や肺静脈の不整脈病巣をアブレーションすることによって治療できる症例もある。 我々は、AFFIRMとRACE試験の結果を受けて提案された治療戦略が最良のものであるとは考えていない。 確かに、これらの疑問に対する決定的な答えを出すためには、おそらく抗不整脈薬と非抗不整脈薬のような2つの薬剤を併用した新しい対照試験や無作為試験が必要であろう。 心房細動の患者も電気的除細動を行う前に前治療が必要である。 AFFIRM試験に対する反応は、心房細動の除細動を忘れるべきだというものであるが、これは明らかに間違っていると思われる。 むしろ、次のような新たな提言を確立すべきである。 a) 心拍コントロールは、臨床的状況、年齢、脳卒中のリスクによっては許容される場合がある。 d) 高齢の患者、特に脳卒中の危険因子を持つ患者では、除細動は利点がなく、AFFIRM試験の結果を適用すべきである。e) 心房細動を治療する経皮的アブレーションは、Revista Española de Cardiologíaの最近の論説や論文で認められたように、有望な治療法である。11 内科的治療にもかかわらず再発する症候性発作性心房細動の特定の患者では、アブレーションが治療の選択肢となりうる。

結論 持続的な無症候性心房細動と塞栓症の危険因子を有する高齢の患者は、心拍数のコントロールと抗凝固剤の慢性投与の候補である。 電気的除細動は、多くの患者において依然として明らかに正当化される。 繰り返し起こる難治性の発作性心房細動の患者は、カテーテルアブレーションの理想的な候補者である