悪性貧血の管理、予防、コントロール

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治療上の勧告

R. De Paz* と F. Hernández-Navarro**

*非常勤医師。 **マドリード自治大学教授。
ラ・パス大学病院血液・血液療法部 マドリード Spain.

Abstract

悪性貧血は、我々の環境下で最も頻度の高い巨赤芽球性貧血の原因で、胃粘膜の萎縮やそれを作り出す壁細胞に対する自己免疫破壊により内在因子（IF）が減少または消失し、ビタミンB12不足となったものである。 重度の胃の萎縮がある場合、酸とIFの産生が減少し、それに伴いビタミンB12の吸収が損なわれます。 50%の症例で抗IF抗体を伴っており、他の自己免疫疾患ではその存在は稀である。 悪性貧血患者では、抗IF抗体の測定は高い特異性（95％）を示しますが、頭頂細胞抗体の測定は低い特異性を示します。 治療法としては、B12の筋肉内投与が選択されます。 ビタミンB12として1mgを1週間は毎日、1ヶ月は毎週、その後は2-3ヶ月に1回投与するレジメンで、生涯にわたって投与する。

((Nutr Hosp 2005, 20:433-435)

キーワード：ビタミンB12.内在因子. 巨赤芽球性貧血。

MANAGEMENT, PREVENTION AND CONTROL OF PERNICIOUS ANEMIA

Abstract

Pernicious anaemiaは当地では巨赤芽球貧血の最も多い原因である． これは、胃粘膜の萎縮や自己免疫によるIF産生細胞の破壊により内在性因子（IF）が減少または消失し、ビタミンB12が欠乏した結果である。 重度の胃の萎縮があると、酸およびIFの産生が低下し、さらにビタミンB12の吸収が変化する。 症例の50％は抗IF抗体と関連しており、他の自己免疫疾患ではその存在は例外的である。 悪性貧血の場合、抗IF抗体の測定は高い特異度（95％）を示しますが、抗偏桃細胞抗体の測定は特異度が低くなります。 治療法としては、ビタミン B12 の筋肉内投与が第一選択となる。 レジメンはビタミンB12 1 mgを1週間毎日投与し，その後1カ月間は毎週投与し，その後は2～3カ月に1回の投与で終生投与する。 Megaloblastic anemia.

Correspondence: Raquel de Paz
Hospital Universitario La Paz
P.º de la Castellana, 261
28046 Madrid
E-mail: [email protected]

Received: 17-VIII-2005年。
受理：10-X-2005.

平均赤血球容積が上昇し（> 100）、末梢血中に大きな赤血球が認められる場合、巨赤芽球症とは何でしょうか。 巨赤芽球性貧血は、赤血球や骨髄球の前駆体のDNA合成に異常があり、造血がうまくいかず（貧血、白血球減少、血栓減少）、ビタミンB12と葉酸の欠乏によって起こることが多い1 。 臨床症状や血液学的症状は両者で類似しています。 私たちを取り巻く環境では、胃粘膜の萎縮や自己免疫による胃壁細胞の破壊によって内在性因子（IF）が減少し、ビタミンB12が欠乏した結果、巨赤芽球性貧血が最も頻繁に起こります。このタイプの巨赤芽球性貧血を悪性貧血といいます2。 90％の症例で、頭頂細胞（IF産生細胞）に対する抗体の存在を伴います。 胃の萎縮（一般に、胃の前門部粘膜の萎縮）があると、IFの産生が減少または消失し、その結果、ビタミンB12の吸収に変化が生じる。 50％の症例で抗FI抗体を認めますが、他の自己免疫疾患ではその存在は例外的です。 遺伝的素因の可能性があります。 若年性悪性貧血は、IFが活性化せず、抗体も認められない10歳未満の小児で発症します。 橋本甲状腺炎、甲状腺中毒症（バセドウ病）、白斑、糖尿病、アジソン病、副甲状腺機能低下症、膠原病、全身性エリテマトーデス（SLE）など、自己免疫疾患を合併することがよくあります。

どのような症状が出るのか

収縮期、動悸、発汗、めまい、遅発性心不全などを起こしますが、患者さんには十分な耐容性があります。 消化器系では、食欲不振、下痢、口角炎、舌が滑らかで痛く、激しく赤くなるハンター舌炎などがあります。 1.亜急性複合脊髄変性症（舟状脊髄症）は、麻痺、運動失調、暗所での転倒傾向を生じる後索の変化からなり、身体検査で最も早い兆候は下肢の振動感受性の低下であった。
2.

どのように診断するのか

診断上重要な検査は、ビタミンB12（< 100 pg/ml）と葉酸（>4 ng/ml）の血清レベルである。 抗IF抗体（感度：66％、特異度：95％）および血清ガストリン値（可能な場合）を測定することにより、90～95％の症例で診断が可能である。 抗頭頂細胞抗体（感度：80％、特異度：低、悪性貧血でない人の3～10％が高値を示す）。 メチルマロン酸とホモシステインは、ビタミンB12が欠乏すると、貧血症候群の発症前でも早期に血漿濃度が上昇するので、このビタミンの濃度がボーダーラインにある疑わしい状況では、その測定が必要となる場合があります。 シリングテストは悪性貧血の診断におけるゴールドスタンダードである。 最後に、胃カメラにより、胃粘膜の萎縮（特徴的に前門部に集中している）や胃の病変（悪性貧血に伴うポリープや癌）を評価できる。

その他、フォローアップや鑑別診断に役立つ検査として、血球計数や甲状腺ホルモン測定がある。 血球計数検査では、平均赤血球容積（MCV）が明らかに増加し（最も早い兆候）、巨赤芽球症、楕円球症、ポイキロサイトーシスを示す3, 4。 また、網状赤血球数の減少も観察される。 白血球減少も認められ、末梢血塗抹標本では、右方向にシフトした多角形の老化した好中球が観察されます。 重症例では、血栓症さえも認められることがある。 また、ハプトグロビンの減少、LDH、間接ビリルビン、フェリチンの増加など、溶血の二次的な徴候が認められることがあります。 甲状腺機能検査の場合、自己免疫性甲状腺炎型の病態との関連が認められることがあります。 甲状腺機能低下症は5-10％、甲状腺機能亢進症は5％である

他のどの病態と鑑別診断すべきか？

葉酸欠乏による巨赤芽球性貧血を伴う。 葉酸の摂取不足によるもの（葉酸の貯蔵量は4ヶ月分）、アルコール依存症、クローン病やセリアック病などの吸収不良症候群、特定の薬剤の摂取によるもの（バルビツール酸、ジフェニルヒダントイン、エタノール、サルファサラジン、コレスチラミン、ジドブジン、ヒドロキシ尿素、経口避妊薬、メトトレキサート、ペンタミジン）。 または、妊娠中、授乳中、成長期、新生物、甲状腺機能亢進症、血液透析、剥離性皮膚障害など必要量が増加する場合、さらにうっ血性心不全や急性肝炎の状況では排泄量が増加するため5。

ビタミンB12欠乏・障害による巨赤芽球性貧血との鑑別診断が必要である。 最も一般的な原因は吸収率の低下であり、主に胃切除患者や、先天性の欠如や機能異常の場合に観察される。 その他、慢性膵炎やゾリンジャー・エリソン症候群でみられるプロテアーゼの合成の変化、熱帯スプルー、結核、腸管切除の患者にみられる回腸末端の変化、さらに、一般に細菌の過剰増殖やコルヒチン、ネオマイシンなどの特定の薬剤との相互作用によるコバラミンに対する競争のある状況でも、頻度は低くなりますが原因があると考えられます。 また、アルコール依存症、肝障害、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群など、メガロブラスト以外の巨赤芽球症の原因もあります6)。

経口で治療を開始した場合、非常に高用量の経口ビタミンB12のみがIF欠乏症の患者におけるB12欠乏を是正することができる。 欠乏が原因の場合は、1日50～150mgのビタミンB12を摂取する食事療法が必要である。

吸収不良が確認された場合は、筋肉内投与が第一選択となる。 いくつかのガイドラインがあるが、その中で最も適切なのは、ビタミンB12を1mg、1週間毎日筋肉内投与し、次に1ヶ月間毎週投与し、その後一生毎月投与することである。

治療の効果は、初回投与後10日目頃にピークとなる網状赤血球数で確認する。 通常、治療開始後48時間以内に改善が見られる。 悪性貧血では、治療により血液障害は完全に改善されるが、神経障害（持続する場合としない場合がある）や胃の萎縮は改善されない7。

どうやって予防するか？胃切除や回腸切除を受けた患者には、ビタミンB12を筋肉内投与で予防的に投与する必要がある。 一方、鉄欠乏性貧血、消化不良、その他胃の変調を示唆する症状が現れた場合には、できれば内視鏡検査を行うべきである（悪性貧血患者の4％が生涯に胃癌を発症する）

・診断上関心のある検査はビタミンB12（< 100 pg/ml）および葉酸（> 4 ng/ml）の血清レベルである。
-治療は、ビタミンB12を1mg、1週間は毎日、その後1ヶ月間は毎週、その後は毎月、生涯にわたって筋肉内投与する。
-胃切除術又は回腸切除術を受けた患者には予防的に投与すること。
– 投与後10日目頃にピークとなる網状赤血球増加の有無により、本剤の有効性を確認する。
– 鉄欠乏性貧血、消化不良、その他胃の障害を示唆する症状が現れたら、優先的に内視鏡検査を行うべきである。

参考文献

4. Hoffbrand V, Provan D: ABC of clinical haematology: Macrocytic anaemias. BMJ 1997; 314:430.

5. Colon-Otero G , Menke D ,Hook CC: A practical approach to the differential diagnosis and evaluation of adult patient with macrocytic anaemia.「大球性貧血の鑑別診断と評価に関する実践的アプローチ」. Med Clin North Am 1992; 76(3).

7. Tefferi A: 成人の貧血：診断のための現代的アプローチ。 Mayo Clin Proc 2003; 78: 1274-1280.