抗コリン薬 – 定義と分類

Image: “Pills 3” by e-Magine Art. ライセンス CC BY 2.0

抗コリン薬の定義

抗コリン薬またはコリン作動性拮抗薬は、コリン作動性受容体（ムスカリン性、ニコチン性）に結合してアセチルコリンや他のコリン作動性物質の作用を阻止する薬である。 これらの薬剤は、副交感神経溶解薬とも呼ばれます。 抗コリン薬は、抗ムスカリン薬、抗ニコチン薬（神経筋遮断薬、神経節遮断薬）、コリンエステラーゼ再生薬の3群に分類される。

抗コリン薬は、影響を受ける受容体によって分類される：

抗ムスカリン薬はムスカリン性アセチルコリン受容体を作用させる。 ムスカリン性アセチルコリン受容体、またはmAChRは、アセチルコリン受容体である。 ムスカリン受容体には5つのサブタイプがあり、M1～M5と命名されています。 M1、M3、M5受容体はGqタンパク質と結合しており、M2、M4受容体はGi/oタンパク質と結合しています。 副交感神経系の節後線維から放出されるアセチルコリンによって刺激される主要な末端受容体として働くなど、いくつかの役割を担っている。 抗コリン薬の大部分は抗ムスカリン薬である。

抗ニコチン薬

抗ニコチン薬はニコチン性アセチルコリン受容体に対して作用する。 これらの大部分は非脱分極性の外科用骨格筋弛緩剤で、構造的にはクラーレと関係がある。 これらの薬剤のいくつかは脱分極剤である。

Antimuscarinic drugs

• Atropine

Benztropine



Image: “Chemical structure of a benztropine analog” by Ed (Edgar181) – Own work. ライセンス Public Domain

Cyclopentolate

• Darifenacin
• Fesoterodine
• Ipratropium

Oxybutynin

• Scopolamine
• Solifenacin
• Tiotropium

Tolterodine

• Trihexyphenidyl
• Tropicamide

Trospium chloride

これらはさらに分類されます。

M1選択的遮断薬。 ピレンゼピン、テレンゼピン

非選択的遮断薬。 アトロピン

抗ムスカリン薬の薬物動態

• アトロピンは3級アミンのベラドンナアルカロイドである。 比較的脂溶性で、膜の壁を容易に通過する。 アトロピンはムスカリン受容体に高い親和性を持ちます。
• 肝臓で一部代謝され、尿中で一部未変化です。
• 半減期は2～4時間、作用持続時間は4～8時間です。 ただし、眼内滞留は72時間以上です。

抗ムスカリン薬の作用機序

ムスカリン遮断薬は競合的に結合し、アセチルコリンが部位に結合するのを阻止します。 しかし、その拮抗作用はムスカリン作動薬の濃度を上げることで軽減することができる

常に覚えておくこと。 臓器系に対する作用は、常にコリン作動薬の作用と反対になります。

臓器系に対する抗ムスカリン薬の作用

中枢神経系（CNS)です。 抗ムスカリン薬は鎮静、健忘、せん妄、抗運動病、抗パーキンソン作用をもたらす。

スコポラミンはアトロピンに比べて中枢神経系への作用時間が大きく、長い。 最も効果的な乗り物酔い防止薬である。 また、短期記憶を阻害するという珍しい作用もある。 低用量で鎮静を、高用量で興奮をもたらす。 3552>

乗り物酔いに対しては、3日間有効な外用パッチがあり、予防薬として使用することが可能である。 また、術後の悪心・嘔吐にも使用される。

ベンツトロピン、ビペリデン、トリヘキシフェニジルはパーキンソン病において、患者がレボドパに反応しなくなった場合の補助薬として使用される。

目 作用機序はM3受容体の遮断によるものです。

抗ムスカリン薬を眼に局所投与すると、散瞳、複視、失認が起こる。 薬剤は結膜嚢から眼球内に吸収される。

作用時間は、アトロピン（> 72時間）、ホマトロピン（24時間）、シクロペントレート（2～12時間）、トロピカミド（0.5～4時間）などで、薬剤ごとに異なる

重要：ムスカリン受容体遮断剤のうち、作用時間が短いのはトロピカミド

Bronchi: 3552>

Atropine は全身麻酔時の分泌物を減らすために非経口的に使用される。

Ipratropium は喘息および COPD の気管支拡張を促進するために吸入で使用される。 吸収が悪く、代謝が速いため、頻脈や不整脈のような肺外の抗ムスカリン作用は起こりにくい。 1日4回投与します。

新薬のチオトロピウムは1日1回投与します。

腸管。 3552>

腸：作用機序はM1、M3受容体の遮断によるもので、アトロピンとスコポラミンは胃の運動性を低下させることにより最も強力な鎮痙薬として作用する。 鎮痙作用に使用されるアトロピンの用量は、唾液分泌、眼球収縮、排尿も減少させる。 3552>

アトロピン、メスコポラミン、プロパンテリンなどの抗ムスカリン薬は酸分泌を阻害する効果があるため、消化性潰瘍に使用できるが、この適応ではH2ブロッカーやプロトンポンプ阻害薬に劣るため現在は使用されていない。

膀胱：オキシブチニン、トルテロジンは軽度の膀胱炎における切迫感の軽減、泌尿器科手術後の膀胱痙攣の軽減に用いられる。

トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、フェソテロジンはストレス性失禁の治療に用いられる

オキシブチニンは経皮パッチとして利用でき、副作用が少ないため忍容性が高い

心血管系: 低用量のアトロピンはシナプス前ニューロンのM1受容体を遮断し、心拍数を低下させる。 高用量のアトロピンは洞房（SA）結節のM2受容体を遮断し、心拍数を増加させる

分泌系。 アトロピンは唾液腺のムスカリン受容体を遮断し、口の乾燥（口腔乾燥）をもたらす。 汗腺や涙腺も同様に影響を受け、分泌物が減少する。

抗ムスカリン薬の治療用途

アトロピンは鎮痙薬として、徐脈の治療、手術前に上気道や下気道の分泌物を遮断する分泌防止薬として、有機リン中毒やフィジグミンなどの抗コリンエステル薬の過量投与に使用されます。

スコポラミンは乗り物酔いに用いられる。

抗ムスカリン薬の副作用

抗ムスカリン薬の副作用または毒性は、「骨のように乾き、ビートのように赤く、帽子屋のように狂った」というニーモニックで表現することができる。「3552>

アトロピンは汗腺の分泌を抑制し、小児や高齢者ではアトロピン熱と呼ばれる高体温症を引き起こす。 発汗、唾液分泌、流涙が抑制されるため、「骨のように乾いた」と言われる。

アトロピンを大量に服用すると頻脈や不整脈が起こり、また、心室内伝導がブロックされて、治療が困難になる。

高齢者では、アトロピンは閉塞隅角緑内障を起こし、前立腺肥大症の男性では尿閉を起こすこともある。

便秘と霧視は、すべての年齢層で抗ムスカリン系薬剤の共通の副作用である。

抗ムスカリン系薬剤による中枢神経系毒性には、鎮静、健忘、せん妄、幻覚（「mad as a hatter」）、けいれんが含まれる。

アトロピンの過量投与では腕、頭、首、体幹の皮膚血管の拡張が見られ、これはアトロピンフラッシュ（「ビートのように赤い」）と呼ばれる。

アトロピンを0.5mg投与すると徐脈、口渇、発汗抑制を起こす。 5mgでは、頻脈、動悸、著しい口渇、散瞳、目のかすみなどが起こる。 3552>

Treatment of toxicity

Treatment of toxicity is usually symptomatic.

Important: Severe tachycardia requires cutaneous administration of small dose physostigmine.

Hyperthermia is managed with cooling blankets or evaporative cooling. Taste and the toxicity in Japan. Taste and the toxicity in Japan.

Taste and the toxicity in Japan. Taste and the toxicity in Japan.

抗ムスカリン薬の禁忌

抗ムスカリン薬は高熱の危険があるため、乳児には慎重に使用すべきである。

抗ムスカリン薬は閉鎖隅角緑内障の人および前立腺過形成の男性に禁忌である。

抗ニコチン薬

抗ニコチン薬は2種類に分類される。

1. 神経筋遮断薬
2. ガングリオンブロッカー

神経筋遮断薬

これらはさらに2クラスに分類される：

1. Non-depolarizing Blockers.Non-depolarizingブロッカー（神経筋ブロッカー）。 Pancuronium, cisatracurium, rocuronium, vecuronium
2. Depolarizing Blockers: サクシニルコリン

これらの薬剤は、神経筋接合部の終板の受容体でアンタゴニスト（非脱分極型）およびアゴニスト（脱分極型）として作用する。

低い用量で、完全な筋弛緩が得られるため、手術中の気管挿管に使用しやすくなる。 3552>

非脱分極性遮断薬の作用機序

これらの薬剤は競合性遮断薬とも呼ばれる。 これらの薬剤は低用量では、AChを刺激することなく受容体で競合するため、筋細胞膜の脱分極を防ぎ、筋収縮を抑制する。

この作用は、神経筋接合部のACh濃度を上昇させるネオスチグミンやエドロホニウムなどのコリンエステラーゼ阻害剤の投与や、直接電気刺激によって回復する。

高用量では、運動終板のイオンチャネルを遮断して神経筋の伝達を低下させる。 この効果はコリンエステラーゼ阻害剤や電気刺激では回復しない。

薬物に対する感受性は次のような順序で起こる：顔や目の小さな収縮筋がまず麻痺し、次に指、手足、首、体幹部の筋肉、そして最後に横隔膜が麻痺する。 3552>

ロクロニウムの作用発現は60～120秒と最も速い。

非脱分極性遮断薬の薬物動態

これらの薬剤は静脈内または筋肉内経路で投与される。 経口投与では効果がない。

構造中に第四級アミンが存在するため、消化管からは吸収されない。 また、細胞膜や血液脳関門を通過しない。

これらの薬剤は代謝されず、再分配される。 パンクロニウム、メトクリン、ピペクロニウム、ツボクラリンは尿中に未変化で排泄され、作用時間は30分未満です。

ベクロニウムとロクロニウムは胆汁中に未変化で排泄され、作用時間は10～20分です。

肝代謝に加えて、アトラクリウムはホフマン排泄という別の方法で排出されており、これはラウダノシンが生成される急速な自発的分解です。 3552>

シサトラクリウム（アトラクリウムの立体異性体）は、血漿中ではエステル加水分解により分解される。 排泄は肝・腎機能に依存しないため、腎不全の場合は用法・用量の調節は必要ない。 3552>

非脱分極性遮断薬の薬物相互作用

エドロホニウム、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィソスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤は神経筋遮断薬と相互作用して、その作用を克服する。

デスフルランのようなハロゲン化炭化水素麻酔薬は、これらの薬剤に対して神経筋接合部を感作し、遮断効果を増大させる。

ゲンタマイシンやトブラマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質はカルシウムイオンと競合してACh放出を阻害するため、パンクロニウムと相乗的に遮断効果を発揮する。

カルシウム拮抗薬も神経筋遮断効果を高める。

高齢者、重症筋無力症患者は非脱分極薬に感受性が高く、投与量を減らす。

脱分極薬の作用機序

これらの薬は筋線維の細胞膜を脱分極することによって作用します。 しかし、その作用は抗コリンエステラーゼによって逆転されないため、筋繊維の脱分極は持続的に増大する。 サクシニルコリンは脱分極性筋弛緩薬である。 脱分極の過程は2相で起こる。

第1相はニコチン受容体と結合したナトリウムチャネルが開くことで始まり、受容体の脱分極が起こる。 3552>

第2段階では、脱分極物質が受容体に継続的に結合し、インパルスを伝達することができないようにします。 これが続くと、ナトリウムチャネルが徐々に再分極し、その結果、チャネルがブロックされ、脱分極に対する抵抗力が生じ、弛緩性麻痺となる。

サクシニルコリンの前に非脱分極性神経筋遮断薬を投与することにより、サクシニルコリンによる筋肉痛が軽減される。 3552>

脱分極薬の治療用途

気管内挿管における胃内容物の誤嚥を防ぐための麻酔導入時には、作用発現が速いことからサクシニルコリンが使用されている。

電気けいれんショック治療時にも使用される。

脱分極薬の薬物動態

IV コクシニルコリンを注射すると、薬剤の再分配と肝臓・血漿中の偽コリンエステラーゼによる加水分解が起こり、作用時間が短くなる。 コクシニルコリンの持続注入により、作用時間は長くなる。

脱分極薬の副作用

吸入麻酔薬との相互作用では、コクシニルコリンは悪性高熱を引き起こすことがある。 潮末CO2の増加がこの状態で最初に気づかれる徴候である。

サクシニルコリンを投与した場合、術後で最も多いのは筋肉痛である。

シュードコリンエステラーゼが欠損している患者では、横隔膜の麻痺により無呼吸状態が長く続く。 このような患者は動くことも呼吸をすることもできないが、完全に覚醒している。 このような患者さんには、問題点とそれを解決するための手段を理解してもらうことが重要です。 電解質異常のある患者では、サクシニルコリンによってカリウムが放出され、無呼吸が長引くことになる。

サクシニルコリンは細胞からカリウムを流出させるので、火傷の患者や大規模な組織損傷、脊髄損傷、末梢神経障害、筋ジストロフィーの患者では危険な作用となる。

Ganglionic blocking agents

Ganglionic blockersは交感神経系と副交感神経系のニコチン性受容体に対して特別に作用する。 交感神経系と副交感神経系に対して選択性を示さないため、実験薬理学で使用される。

神経節遮断薬の効果

眼。 3552>

ガングリオンブロッカー：散瞳、縮瞳を起こす。

GI tract：運動性の低下、重度の便秘。

Genitour tract：射精障害、膀胱の収縮力の低下。

Heart: 射精障害。 安静時の中等度の頻脈と心拍出量低下。

腺。 唾液分泌、流涎、発汗、胃液分泌の低下。

血管。 動脈・静脈緊張の低下、用量依存的な血圧の低下を引き起こす。 起立性低血圧は通常顕著である。

ヘキサメトニウムとメカミラミンは過去に高血圧の治療に使われたが、副作用のために後に禁止された。

トリメタファンも神経節遮断薬で、以前は難治性高血圧の治療に静脈内で使われ制御高血圧になった。

バレニクリン、メカミラミン、パッチ製剤のニコチンは中枢神経系に作用する神経節遮断薬で、禁煙に使用されています。

ガングリオンブロッカーの副作用には、姿勢低下、口渇、目のかすみ、便秘、重度の性機能障害などがあります。

コリンエステラーゼ再生剤

プラリドキシムは、コリンエステラーゼ再生剤である。 有機リン酸塩中毒（パラチオン、マラチオン）の治療に用いられます。

重要：AChと有機リン酸化合物の複合体の老化前にのみ有効です。