抗リン脂質抗体

抗リン脂質抗体（APLA）は、血液中に存在し、血栓や妊娠損失のリスクを高める可能性があるタンパク質です。 血栓の既往がある方や、妊娠中に何度も出血したことがある方は、血液中にAPLAが存在するかどうか、検査を受けたことがあるかと思います。 この循環器内科の患者様向けページの目的は、APLAsの患者様に疾患と適切な治療に関する情報を提供することです。

APLAsとは何ですか？ 人によっては、体がリン脂質やリン脂質に結合したタンパク質を異物と誤って認識し、それに対する抗体を形成してしまうことがある。 この反応は、自己免疫過程と呼ばれる免疫系の混乱と見なすことができます。 このような抗体をAPLAと呼びます。 これらの抗体の存在は、血栓や妊娠の失敗につながる可能性があります。 しかし、人によっては問題を起こさないこともあります。 血栓や妊娠の失敗があり、APLAが6週間以上間隔をあけて複数回陽性になった場合のみ、抗リン脂質抗体症候群（APLA症候群）と呼ばれます（表1）。

・心筋梗塞

表1. APLA症候群の札幌診断基準

Presence of 1 Clinical Event AND a Repeatedly* Positive Lab Tests
臨床イベント	ラボテスト
*少なくとも6週間間隔でテストされたものである。
† 先天性異常、染色体異常、母体の子宮の構造またはホルモンレベルの異常など、妊娠損失または早産の原因と考えられるものを除外する必要があります。
血栓（=トロンボーシス）	– Lupus anticoagulantがリン脂質に依存する凝固検査で確認された場合 OR
Venous
– Deep vein thrombosis（深部静脈血栓症）。 (DVT）＝脚または腕の血栓	– 抗カルジオリピンIgGまたはIgM抗体が中または高値
– 肺塞栓症（PE）＝肺の血栓
– その他（眼内＝網膜静脈血栓症、眼球内出血。 脳周辺＝副鼻腔静脈血栓症。 腹部＝腸間膜静脈、門脈または肝静脈血栓症。 etc）
動脈
・脳卒中
・心臓発作
・足または腕の動脈血栓（＝虚血または壊疽）
・その他（目の中＝網膜動脈血栓塞栓。 腹部＝腸間膜動脈血栓症など）
妊娠の喪失、以下のいずれか†と定義する。
・妊娠第10週以前の流産が3回以上
・妊娠10週以降に1回以上
・妊娠34週以前に子癇により早産が1回以上	。 子癇前症、胎盤不全

APLAには多くのサブグループが存在する（表2参照）。 私たちの議論に最も関連するのは、抗カルジオリピン抗体（ACA）とループスアンチコアグラントである。 これらの抗体の存在は、血栓および／または妊娠喪失の危険性を高める。 表2に記載された他のAPLAの意義は不明である。 従って、これらはAPLA症候群の基準（札幌基準と呼ばれる）には含まれていない（表1）。 医療従事者の中には、これらの後者の抗体について患者を検査する者もいるが、これらの抗体が陽性であることが患者にとって何を意味するかは明らかではない。

APLAをどのようにテストしますか？

APLAの有無を血液検査する方法は2つあります。 1つは、存在する抗体の量を直接測定する方法です。 免疫系は様々なリン脂質やリン脂質に結合したタンパク質（例えば、カルジオリピン、β2-糖タンパク質-I）に対するAPLAを作ることができるので、様々な検査が可能である（表2）。 さらに、私たちの免疫システムは、免疫グロブリンと呼ばれる3種類の抗体（免疫グロブリンG=IgG、M=IgM、A=IgA）を作ることができるので、それぞれのリン脂質に対して3種類の検査が可能である。

APLAの存在を調べるもう一つの方法は、抗体が試験管内の凝固系に及ぼす影響を測定することである（ループスアンチコアグラントテスト）。 この目的のために様々な血液凝固検査が行われますが、最も一般的なのはDRVVTに基づく検査とLA-PTTに基づく検査です。 ループスアンチコアグラントは、患者さんの血液とリン脂質を混ぜ、血液がチューブ内で固まるまでの時間を測定することで検出されます。 ループスアンチコアグラント検査は、凝固検査室で行われる検査の中で最も誤りを犯しやすい検査の一つです。 陽性の報告に対する慎重なアプローチは、検査結果のコピーを入手し、APLAに詳しい医師に確認してもらうことかもしれません。

図1の個々の円や円の重なりで示すように、APLA検査のサブカテゴリー1つだけ、2カテゴリー、または複数で陽性となる場合があります。 抗カルジオリピン抗体はループスアンチコアグラントよりも一般的ですが、ループスアンチコアグラントの存在は、抗カルジオリピン抗体だけの存在よりも血栓を生じる危険性が高くなります。 抗カルジオリピン抗体を持っている人は、抗体レベルが高いほど、血栓を生じるリスクが高くなります。

歴史

もともとこれらの抗体がループスの人で発見されたことから、「ループス・アンチコアグラント」という造語ができたことに注意すべきです。 しかし、ループスアンチコアグラントを持つ人の少なくとも50％はループスではないので、適切な名称とは言えません。 また、抗凝固剤（血液をサラサラにするという意味）という言葉が使われていることから、ループス・アンチコアグラントを持つ人は出血すると思われがちですが、実際には血栓ができやすくなります。

How Does Blood Clot normally? 血管の小さな傷に対応する体の方法は、出血を防ぐために小さな血栓を形成することです。 血栓は、血液中のタンパク質や血小板が互いに作用し、また傷ついた部位の血管壁と作用して形成されます。 凝固タンパク質が正常に機能し、血栓を形成するためには、リン脂質などの特定の物質が血液中に存在することも必要です。

APLAはどのように血栓を引き起こすのか？

試験管内のAPLAが、血液を固めるのに通常より長い時間を要することが分かっています。 これは、抗体が、凝固タンパク質が血栓を形成するのに利用できるリン脂質の数を減少させるからです。 このことから、APLAを持つ人は血栓を作りにくい（つまり出血性疾患である）と思われるかもしれません。 しかし、体内のAPLAは実際には逆の反応を引き起こし、凝固傾向を高める。

APLAが血栓を引き起こすメカニズムはよく分かっていない。 APLAが血管の内表面にある細胞と相互作用し、血栓を形成しやすくしている可能性があります。 血小板と相互作用して、血小板の粘着性を高め、血栓を作りやすくしているのかもしれない。 さらに、APLAは、通常は過剰な凝固を防ぐ血液中の物質（プロテインCおよびS）を阻害することにより、身体が本来持っている血栓を分解する能力を妨げる可能性があります。 しかし、一般集団では、1%から5%の人がAPLAを陽性とします。 静脈に自然にできた血栓（深部静脈血栓症または肺塞栓症）の人のうち，血栓ができた時点でAPLAが上昇している人は最大で10％です。 脳卒中や心臓発作を起こした人のうち、それぞれ42％と17％が、発症時にAPLAがある程度陽性である可能性があります。 9300>

一次および二次APLA症候群

APLA は、狼瘡や関節リウマチなどの自己免疫疾患を持つ人に見られることがあります。 ループス患者の約12%から34%はAPLAを発症しています。 しかし、血栓ができたり、妊娠ができなくなったりするのは、そのうちのごく一部です。 自己免疫疾患を持つ人がAPLAを持ち、血栓や妊娠損失を起こす場合、彼らは二次性APLA症候群であると言われています。 これらの人々が血栓や妊娠損失を起こした場合、原発性APLA症候群と呼ばれます。

遺伝性成分

APLAは通常、家族から遺伝することはありません。 その代わり、後天的に発症します。つまり、ある時点で、おそらく何らかの引き金や免疫システムの障害に反応して、体が単に抗体を作り始めるのです。 APLAを持つ人の子供がAPLAを発症する可能性は、APLAを持たない人の子供と比べて高くはありません。 しかし、APLAが遺伝性であると思われる家系が数例報告されています。

APLAが引き起こす問題

静脈血栓

APLAの合併症の一つは静脈の血栓で、多くは足のDVTか肺のPEのどちらかになります。

動脈血栓

APLAは、脳卒中や心臓発作、腕や脚、眼、腎臓、腹部の動脈血栓など、動脈血栓の原因となることもあります。 動脈血栓のある人にAPLAの存在が疑われるのは、その人に動脈疾患の明らかな危険因子（糖尿病、高血圧、高コレステロールなど）がなく、喫煙しないか、比較的若い場合です。

妊娠合併症

APLAは再発流産の女性のおよそ10～20％に認められます。 APLAを持つ女性は、妊娠10週以降に妊娠喪失するリスクが高い。 これは，一般集団の妊娠損失が妊娠10週以前に起こることがより一般的であるのとは対照的である。 さらに、APLAは子癇、子癇前症、胎盤不全などの他の妊娠合併症と関連している。

女性が以下のいずれかを経験している場合、札幌基準（表1）を満たす臨床事象があったと考えられる。 (1) 妊娠10週までに3回以上の流産、(2) 妊娠10週以降に1回以上の流産、(3) 妊娠34週以降に子癇、子癇前症、胎盤機能不全による早産が1回以上ある場合。

その他の臨床症状

多くの研究が、APLAが低血小板、貧血、心臓弁膜症、皮疹、小梗塞、関節痛、関節炎、ドライアイ、ドライマウスなど、その他の様々な臨床所見と関連している可能性を示しています。

Catastrophic APLA Syndrome

血栓を発症したAPLA患者のほとんどは、個々の事象として血栓を発症し、後日、再発する可能性もあります。 しかし、ごく一部のAPLA患者さんでは、数日のうちに全身のさまざまな臓器に複数の血栓ができることがあります。 これを破局的APLA症候群と呼びます。 血栓は腎臓、脳、心臓、四肢、肺、その他の臓器に同時に発生し、その結果、多臓器不全となり、死亡する危険性が高くなります。 治療法は血液凝固阻止剤、ステロイド、血漿交換、そして場合によっては免疫系の抑制である。 無症状のAPLA患者における血栓や妊娠損失のリスクについては、ほとんどデータがない。 毎年1％の人が血栓を発症する可能性があります。 現在のところ、無症状の人に血液希釈剤を日常的に使用することを支持する勧告はない。 しかし、1日1回のアスピリンは有効であると思われる。

無症状の人は、以下の予防策をとるべきである。 (1)医療従事者にAPLAであることを知らせる。(2)血栓の発生リスクが高まる状況（手術や固定化など）において、血栓を防ぐために短期間の血液凝固阻止剤の使用を検討する。(3) DVT（脚全体の腫れと痛み、脚温、変色）およびPE（突然の胸痛と息切れ）の症状について知っておくこと。 (4)DVTやPEの症状が現れたらすぐに医療機関を受診し、血液中のAPLAの存在を医師に知らせる。 (5)ホルモン療法の回避、禁煙、体重の正常化、血圧・コレステロール・血糖値の管理など、動脈・静脈血栓のその他の危険因子を改善する。

APLAの検査は誰がどのくらいの頻度で受けるべきですか？

札幌基準（表1）に記載された臨床的事象のいずれかに該当し、他に血栓や妊娠損失の原因を特定できない人は、APLAの検査を受けるべきです。 APLAが検出された場合、少なくとも6週間後に再検査を行うべきである。

APLA関連血栓を発症した人が、時間とともにAPLAが消失すれば血栓再発のリスクがなくなるのか、APLAが消失すれば血液希釈剤を中止できるのかはわかっていない。 APLA検査が1回陽性で、その6週間後に陰性になった場合は、3～6ヶ月後に再度検査をする必要があります。 2回陰性であればAPLA症候群ではないので、（血栓を取り巻く他の臨床状況にもよりますが）血液希釈剤の中止を検討することができます。

APLA症候群の人（繰り返し陽性となることで）において、この論文の著者は6〜12ヶ月に1回APLAを再確認するアプローチをとっています。 2回連続してAPLAが陰性であれば、前回の血栓をめぐる他の状況に応じて、血液希釈剤の中止を検討することができる。

一般に、臨床的な事象が起こったときのAPLA検査が陰性であれば、その後、別の臨床的な事象が起こらない限り、APLAを再確認する必要はありません。

抗体と症状の経過

体は時間とともに抗体を作る量が増えたり減ったりすることがあります。 例えば、血中のAPLAの数は時間とともに減少し、最終的には検出されなくなることもありますし、時間とともに増減することもあります。 APLAがあるからといって、狼瘡や他の自己免疫疾患を発症するわけではありません。 APLAを持つ人は、APLAに関連する症状の進行や後退を経験することがありますが、APLA検出時から一貫してその症状複合体を維持していることが多いのです（図2）。

治療

抗凝固薬（血液シンナー）

APLA症候群の人の血栓に対する治療はAPLAのない人の血栓に対する治療と同様である。 静脈血栓は、一般的に血液凝固剤で治療されます。

血液サラサラの人の多くは、クマリン系薬剤（ワルファリン＝クマジン、フェンプロクモン＝マルクマール、ファリスロム、アセノクマロール＝シントローム）という内服薬を使っています。 これらの薬を服用した場合、血液の薄さを国際標準化比（INR）という血液の値で細かくチェックする必要があります。 以前は、APLAを服用し血栓症の既往がある人は、すべてINRを3.0以上に維持する必要があると考えられていました。 しかし、現在では2つの臨床試験により、APLAと静脈血栓のあるほとんどの患者さんでは、INR値は2.0から3.0の間に維持されるべきであると考えられています。

APLAの患者さんの中には、抗体がINR測定法を妨害する場合があります。 このため、これらの人々の場合、INRはワルファリン療法をモニターするための信頼できる方法ではない可能性があります。 そのような場合には、血液の薄まり具合を測るために、第II因子活性、発色因子X活性、プロトロンビン・プロコンベルチン時間などの特別な検査を医療従事者がオーダーする必要があるかもしれません。

APLAのある人が別の血栓を持つリスクは、APLAのない人よりも高いのです。 血液希釈剤を使用すると、APLAを持つ人々は、別の血栓を持つ3年間で3％から10％のリスクを持っています。 血液希釈剤を中止した場合、APLAを持つ人が再び血栓を持つリスクは1年あたり10％から29％です。 このため、静脈血栓を起こしたAPLA患者では、血液希釈剤が長期にわたって継続されることが多い。

抗血小板剤

動脈血栓は通常、血液中の血小板を妨害する薬剤で治療される。 これらの薬は、本質的に血液の粘着性を低下させ、動脈における将来の血栓のリスクを低減させることができます。 例えば、アスピリン、クロピドグレル（プラビックス）、アスピリンとジピリダモールの併用（アグレノックス）などがあります。 動脈血栓の既往があるAPLA患者さんでは、抗血小板薬を長期に渡って継続する必要があります。 APLA症候群で動脈血栓のある人が、アスピリンやワルファリンの長期投与で血栓の再発が少ないかどうかは、明らかではありません。

妊娠損失の予防

妊娠損失を繰り返しているAPLA症候群の女性には、妊娠中にアスピリンと一緒に血液希釈剤を投与することがあります。 これは、ヘパリンまたは低分子ヘパリン（エノキサパリンやダルテパリンなど）の注射と低用量のアスピリンを将来の妊娠中に投与するものである。 この治療により、生児出産率は約80％に増加する。

免疫抑制剤とその他の治療

APLAは免疫系の反応により産生されるため、APLA患者の治療に免疫系を阻害する薬剤を使用する人もいる。 例えば，シクロホスファミド（Cytoxan），アザチオプリン（Imuran），ヒドロキシクロロキン（Plaquenil），リツキシマブ（Rituxan），ステロイド（例えば，Prednisone）などがある。

免疫グロブリン（IVIG）は、タンパク質の製剤で、静脈に直接注入して投与されます。 APLA症候群の患者さんに対するこの治療の利点は、あまり証明されていません。 管理が難しいAPLA症候群の方や、壊滅的なAPLA症候群の場合には、定期的に血液からAPLAを除去することが必要な場合があります。 このプロセスはプラズマフェレーシスと呼ばれています。

研究およびリソース

APLAと一般的な血栓に関する研究は継続的に行われています。 この研究により、APLAと血栓を持つ人々の臨床管理に関する新しい洞察が得られるかもしれません。 そのため，APLA患者，特に長期抗凝固療法を受けている患者にとって，新しいデータや今後の治療計画について医師と定期的に話し合うことが重要である。 APLA症候群の原因や治療法を研究するために、5年間で2000人のAPLA症候群患者が登録される予定です。 APSCOREに参加することは、本疾患の研究を促進する良い方法です。 登録に関する詳細は、http://www.apscore.org.

Rare Thrombotic Diseases Consortium

The Rare Diseases Clinical Research Networkは、国立衛生研究所（NIH）が主催する、APLA症候群などの希少疾病に関する研究を促進するための取り組みです。 研究活動やさらなる情報は、http://www.rarediseasesnetwork. org/rtdc/learnmore/index.htm#aps.

National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT)

The National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT) is the national, non-profit patient advocacy group representing the interests of blood clot and clotting disorders, including people with the APLA syndrome….血栓症と血小板凝集障害の患者支援団体は、全国的な非営利団体です。 NATTの使命は、血栓症およびその合併症を予防し、血栓症に関連する死亡や病気を減らすといった、治療の主要な問題に取り組むことです。 NATTは、患者さんの参加を望んでいます。 彼らのウェブサイトは、www.nattinfo.org。

開発中の薬剤

現在、経口血液希釈剤はクマリン系（ワルファリンなど）のみですが、様々な開発・試験段階にある経口血液希釈剤があります（現在米国ではワルファリンが唯一の経口血液希釈剤です）。 これらの薬剤の一部が、血栓の治療に安全かつ有効であることが判明し、APLA患者を含む患者に使用できるようになることが期待されています。

Abbreviations Used

• APLAs-抗リン脂質抗体

• DRVVT-dilute Russell viper venom time

• DVT-deep vein thrombosis

• INR-Iternational Normalized Ratio

• NATT-National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia

• PE-pulmonary embolism

脚注