抗菌ペプチド:

Abstract

Antimicrobial peptides (AMP) は、ヒトを含むさまざまな生物に存在する異種の化合物で、これまでに何百もの構造が単離・特性評価されてきた。 抗菌ペプチドは、細菌に対して選択的に細胞毒性を示す一方、宿主である哺乳類細胞に対しては最小限の細胞毒性しか示さない、天然の殺微生物剤と言える。 これらの物質は、負に帯電した細菌細胞には比較的強い静電的な吸引力を、真核生物の宿主細胞には比較的弱い相互作用で作用する。 本総説では，AMPの作用機序と細菌細胞との相互作用に焦点を当てながら，AMPのPETにおける役割と有用性について考察する． これらの詳細は、AMPの選択的特性の鍵となる情報である。 また，SPECTやPETなどの核医学的手法と組み合わせることで，例えば原因不明の発熱を引き起こす潜伏感染症を検出するための非侵襲的な全身検査が可能になるため，これらのペプチドの戦略，設計，および放射性医薬品としての利用についても説明する． はじめに

従来の技術に比べ、断層撮影は非侵襲的かつ比較的短時間で体内深部の疾患過程を評価することができる。 そのため、分子イメージングが様々な疾患プロセスの調査を強力に後押しし、研究および患者ケアの両方において、腫瘍学の分野で不可欠なツールとなっていることは驚くにはあたらない。 画像診断のもう一つの大きな利点は、臓器や身体全体の全体的な三次元評価を提供できることで、サンプリングエラーによる制限を受けにくく、したがって全体的な疾患過程とよく連動していることです。 分子イメージングの継続的な進歩は、疾患を監視するためのより洗練された方法を提供する比類のない機会を提供する一方で、感染と炎症を評価するためのツールは依然として限られている。 現在、臨床で広く用いられている画像診断法には、解剖学的（したがって晩期）変化を測定する高解像度コンピュータ断層撮影（CT）と、代謝活性の一般的マーカーである18F標識2-フルオロデオキシ-D-グルコース（18F-FDG）-ポジトロン放出断層法（PET）があります。 18F-FDGは、感染症や炎症部位でも糖代謝の上昇により蓄積されるため、感染症には非特異的である。 そのため、より特異的で選択的な感染症イメージング薬剤の開発がますます重要になってきています。 PETによる感染症イメージングでは、生体外で白血球を直接標識することが「ゴールドスタンダード」とされている。 しかし、この方法は非常に手間と時間がかかり、血液製剤の取り扱いが必要である。 あるいは、白血球上の受容体に結合する走化性ペプチドやサイトカインなどの放射性標識分子を用いて、白血球を間接的に標識することも可能である。 残念ながら、いくつかの白血球受容体標的化合物の生物学的効果により、感染症特異的分子イメージング薬剤としての臨床使用は制限されている . 最も一般的に標識される白血球である好中球やリンパ球は、感染に対してかなり選択的であるが、感染を検出できない場合や非感染部位に集積する場合がある。 感染によって免疫反応が起こらなかった場合、標識白血球は感染部位に集積しない。これは、重度の免疫不全者や、結核菌やカリニ肺炎などの特定の病原体による感染の場合に起こりうることである。 関節リウマチのような非感染性の免疫疾患も、免疫反応を引き起こし、トレーサーを蓄積することがある。 9116>

感染を引き起こす病原性微生物と直接相互作用するトレーサーは、本来、感染に非常に特異的であり、標識白血球と違って無菌性の炎症には蓄積しないはずである。 このようなトレーサーには、放射性同位元素で標識された抗生物質や抗菌ペプチドがある。 テクネチウム-99m標識シプロフロキサシン（-ciprofloxacin）は、すべての分裂する細菌に存在する酵素であるDNAジャイレースを標的としたSPECT感染イメージング用の抗生物質ベースのトレーサーとして最も広く研究されており、死菌や無菌状態の炎症に蓄積しないと考えられている。 SPECT感染症イメージングにおけるトレーサーとしての使用には，放射化学的純度や安定性の低さに関するいくつかの問題があった。 最近になって、感染巣での局在は主に血管外遊出の増加と静止によって起こることが報告されている。 このプロセスは血管透過性の高い非感染部位でも起こり、ciprofloxacinは無菌性の炎症部位に蓄積し、感染に対する特異性を低下させる可能性がある。 これらのペプチドはヒトを含む様々な生物に存在し、これまでに数百のペプチドが単離され、その特性が明らかにされている。 これらのペプチドは、広い範囲の殺微生物剤として機能し、ヒトを含む多くの真核生物の自然免疫系の一部を形成していると考えられている。 これらのペプチドは、正電荷を持ち、両親媒性で、ほとんどの場合、膜活性を持つなど、その起源にかかわらず、多くの共通した特性を持つ。 体内では天然の殺微生物剤として働くため、これらの抗菌ペプチドは細菌に対して選択的に細胞毒性を示し、一方、宿主の細胞に対しては最小限の細胞毒性しか示さない。 これは、ペプチドがカチオン性であるため、マイナスに帯電した細菌細胞には比較的強く、原核生物よりマイナスに帯電していない真核生物の宿主細胞には比較的弱い静電的吸引力が働き、この細胞種判別の基礎になっていると考えられている。 抗菌ペプチドは感染部位に集積し、細胞毒性や宿主細胞への吸引力がほとんどないことから、PETによる感染症のイメージングにおけるターゲティングベクターとして注目されています。 抗菌ペプチドの概要

抗菌ペプチドは、原核生物からヒトなどの多細胞動物に至る多くの生物において防御機構の一部を形成し進化してきた生体分子である． 抗菌ペプチドは、高等動物や多くの下等生物において、病原微生物に対する防御の第一線を担っており、病原微生物や腐敗微生物に対する唯一の防御手段である。 これらのペプチドの選択的な細胞毒性は、病原性微生物を攻撃し、宿主細胞を無傷にするもので、宿主細胞の構成と構造が病原性細菌や酵母のそれと基本的に異なることに起因している。 AMPの中には、免疫調節効果や走化性を示すものもあるが、これらの抗菌ペプチドに共通する特徴は、両親媒性でありながら全体的に正電荷を持っていることである 。 これまでに約 1500 種類の抗菌ペプチドが様々な生物種で発見されていますが、配列の類似性が高いため、分類は複雑です。 しかし，アミノ酸組成や二次構造に基づく分類が試みられている。

α-ヘリカルペプチド，システインを含むβ-シートペプチド，プロリン，トリプトファン，ヒスチジン，アルギニン，グリシンなど特定のアミノ酸に富む柔軟なペプチドの三つの大きなグループ（表1）が確認された。

2.1 α-ヘリカル型抗菌ペプチド

現在までに同定、研究されている抗菌ペプチドの約30〜50％がα-ヘリカル構造を主体としていることが判明した。 これは、これらのペプチドが化学的に比較的容易に合成でき、実験室での広範な特性評価が可能であることに起因すると考えられる。 これらのペプチドは通常12-40アミノ酸残基からなり、アラニン、ロイシン、リジンなどのヘリックス安定化残基を豊富に含むが、システインは決して含まない。 水溶液中では、これらのペプチドは非構造であることが多いが、細胞膜や膜を模倣した環境下では両親媒性のα-ヘリカルコンフォメーションをとる。 このようなペプチドは、しばしば厳密にはα-ヘリックスではなく、内部のキンクを含んでいることがある。 この結合相互作用により、これらのペプチドはβ-シートコンフォメーションをとることができる。 ほとんどのβシート型抗菌ペプチドはディフェンシンファミリーに属し、これらのペプチドは植物、菌類、昆虫、軟体動物および脊椎動物の間で進化的に保存されている。 ディフェンシンは通常、3〜4個の分子内ジスルフィド結合で安定化された2〜3個の逆平行βシートからなるが、N末端またはC末端にα-ヘリカルまたは非構造化セグメントが見られる場合もある。 水溶液中で非構造化されたα-helical抗菌ペプチドとは異なり、ディフェンシン類は水溶液中でコンパクトな球状構造を維持している。 二次構造の類似性とは別に、ほとんどの哺乳類由来のα-ディフェンシンには、保存されたアルギニン/グルタミン酸塩橋による突出したループと、第1と第2のシステイン残基の間の保存されたグリシン-X-システイン（X：任意のアミノ酸）モチーフによるβ-バルジという、さらに共通の特徴があります

2.3. 特定のアミノ酸に富む柔軟な抗菌ペプチド

抗菌ペプチドの中には、プロリン、トリプトファン、ヒスチジン、アルギニン、グリシンなどの特定のアミノ酸を高い割合で含むものが少数派であった。 このクラスの代表的なものとして、トリプトファンに富むウシIndolicidinやブタtritrpticin、ヒスチジンに富むヒトhistatins、アルギニンやプロリンに富むブタのPR-39などがある。 これらのペプチドは、その特異なアミノ酸組成のため、非常に多様な二次構造を持っている。 例えば、13-アミノ酸のインドリシジン（ILPWKWPWWPWRR）は、ドデシルホスホコリンやアニオン性のドデシル硫酸ナトリウムなどの物質からなる双性イオンミセルの存在下で、大きく伸びたコンフォメーションとなる。

3.抗菌ペプチドの細胞特異性と選択性のメカニズム

微生物と宿主の細胞膜組成や構造の違いが、抗菌ペプチドの選択性を助けると考えられる。 また、ペプチドの発現や局在を制御することで、傷つきやすい宿主細胞との不要な相互作用を防ぐことができると考えられています。 標的特異性と選択的細胞毒性

生体膜は、タンパク質と散在するリン脂質からなる単なる流体のモザイクと考えることができる。 異なる生物ではグリセリドやステロールもそのような膜の生化学的構造と表面トポロジーに寄与しているかもしれない。 しかし、微生物と動物の細胞膜には基本的な違いがあり、図1に示すように、抗菌ペプチドがこれらの細胞を区別して、一方を選択的に標的にすることができる。

3.2. Membrane Composition, Charge, and Hydrophobicity

ほとんどすべての天然生体膜の中心成分はリン脂質二重層である。 この二重層は両親媒性であり、疎水性領域と親水性領域の両方を持っていることを意味する。 しかし、真核生物と原核生物の細胞膜は、その正確な組成や細胞のエネルギー学的性質が大きく異なる（図2）。 ホスファチジルコリン（PC）とその類似体であるスフィンゴミエリン（SM）、およびホスファチジルエタノールアミン（PE）は、生理的条件下では電荷をもたない。 コレステロールや、真核生物膜には多く存在するが原核生物膜にはほとんど存在しないエルゴステロールなどのステロールも、一般に中性に帯電している（図2）。 ホスファチジルグリセロール（PG）、カルジオリピン（CL）、ホスファチジルセリン（PS）などの水酸化リン脂質は、生理的条件下では正味で負の電荷を持っている。 膜の電荷は主に様々なリン脂質の比率と位置によって決まり、多くの病原性細菌のようにPG、CL、PSを多く含む細胞膜は非常に電気陰性であり、哺乳類の細胞膜のようにPC、PE、SPを多く含む膜は正味中性となる傾向があることがわかる。

3.3. Membrane Asymmetry

細胞膜は対称でも静的でもないが、哺乳類と微生物のリン脂質二重膜の違いは、抗菌ペプチドの潜在的標的として機能する可能性がある。 ウシ赤血球のようないくつかの細胞では、外膜リーフレットにあるPEは全体の2％しかありません。 膜の対称性、リン脂質二重膜の飽和度、組成の化学量論の違いは、膜の流動性と相転移に影響を与えるだろう。 同様に、細胞二重層の内側と外側のリーフレットの電荷も異なる可能性があります .

3.4. 抗菌ペプチドの標的としての微生物リガンドとレセプター

抗菌ペプチドのD-アミノ酸版とL-アミノ酸版は標的細胞に対して同様の結合親和性を示すことが実験的に示されており、立体特異的受容体が病原細胞の標的化に関与しないことが示唆された。 しかし、いくつかの研究はこれを否定しており、微生物の細胞膜に存在するある種のタンパク質が、ヒスタチンなどのある種の抗菌ペプチドの結合ターゲットとして機能している可能性を示唆しているようである。 このことは、ヒスタチンが特定の種類の病原体の局所防御機構に関与し、歯や皮膚の創傷で回収されたことを支持するものである。 また、細胞膜のアニオン性成分、例えばCL、PG、リポポリサッカライド（LPS）が擬似受容体として機能し、抗菌ペプチドと微生物細胞との最初の相互作用を可能にすると仮定する研究者もいる。 したがって、抗菌結合受容体はAMPと細菌細胞の相互作用の代替経路である可能性がある

3.5. Transmembrane Potential

膜貫通電位は、微生物と哺乳類の細胞が異なるもう一つの方法で、それは、細胞質膜の内層と外層の間に存在する電荷分離にある。 細胞膜を介したプロトン交換速度の違いから生じる電気化学的勾配は、膜貫通電位（Δψ）と呼ばれる。 正常な哺乳類細胞のΔψは-90〜-110mVの範囲にある。 しかし、病原性細菌は一般に-130〜-150 mVの範囲でΔψを示す。 この電気化学的な電位の大きな違いが、抗菌ペプチドが宿主細胞と標的細胞を区別するもう一つの要因であると考えられる

4. 抗菌ペプチドの設計に基づく選択的毒性

水性細胞間環境では、多くの抗菌ペプチドは拡張または非構造化コンフォーメーションを取ると考えられているが、分子内結合が存在する場合はそうではないかもしれない、これは誘導剛性により様々な環境下で特定のコンフォーメーションを確保することになる。 抗菌ペプチドが病原性微生物の細胞膜に結合すると、著しい構造変化を起こし、α-ヘリックスのような特異的なコンフォメーションをとることがある。 抗菌ペプチドの動的構造および/または固有の構造が、その選択的な細胞毒性に影響を与えることが示唆されている。 また、抗菌ペプチドは、宿主細胞膜ではなく、標的病原体膜内で構造変化、自己会合、オリゴマー化を起こし、細胞特異的な毒性を増加させる可能性があります。 Zhangらは、一様にカチオン性でありながら、拡張型、環状、α-ヘリカル、β-シート構造など、様々なコンフォメーションがある合成試験ペプチドを採用した。 すべてのペプチドは、負電荷のリン脂質であるPGからなる脂質単分子膜と相互作用し、これを透過することができることが明らかになった。 しかし、より中性に帯電したPC膜と相互作用できたのは、α-helicalとextendedのペプチドだけであった。 同じ研究で、β-シートペプチドは、膜を透過させるのに必要な濃度よりも低い濃度で、リン脂質を内葉から外葉に移動させることができることもわかった。 同様に、Kolと共同研究者は、同等のコンフォメーションで、ヒスチジンとリジンに富み、トリプトファンを欠くペプチドも、有意なレベルのリン脂質の移動を誘発することができることを示した。 これらの研究から，抗菌ペプチドは特定の組成と対称性を持つリン脂質膜と相互作用するだけでなく，特定の細胞の膜のリモデリングに影響を与えることができると結論づけられる

4.1. In Vivo Preferential Affinity for Microbial versus Mammalian Cells

Welling たちは、カチオン性ユビキチン抗菌ペプチド-UBI 29-41の放射標識断片の微生物細胞に対する結合親和性を宿主細胞と比較してテストするin vivo実験を行った。 この研究では、動物をCandida albicans、Klebsiella pneumonia、またはStaphylococcus aureusに感染させました。 また、熱で殺した微生物や精製したLPSを注射して、動物の大腿部の筋肉に無菌の炎症を誘発し、対照とした。 放射性標識ペプチドは、無菌あるいは非感染性の炎症部位に比べ、感染部位に有意に蓄積された。 このin vivo実験により、ペプチドは宿主細胞と微生物細胞を区別し、また感染部位に蓄積することが示された。 シンチグラフィー測定により、放射性標識ペプチドは感染した組織に速い速度で蓄積し、非感染組織に比べて感染組織での蓄積速度が最大で5倍増加することが明らかにされた。 この急速な局在は、ペプチドが標的細胞表面に対して、宿主細胞表面のそれよりも高い、あるいは優先的な親和性を持っていると解釈された

4.2. 細胞傷害性抗菌ペプチドの局在は脆弱な宿主組織の露出を制限する

多くの多細胞生物において、その細胞傷害性効果に対して脆弱でない組織に局在することにより、宿主細胞の細胞傷害性が減少している可能性がある。 ほとんどの動物では、これらのペプチドは腸や肺の上皮、両生類では皮膚など、比較的不活性で丈夫な表面に細胞から分泌される。 これらの部位は、潜在的に有害な微生物と最も頻繁に相互作用する可能性が高く、ほとんどの抗菌ペプチドの発現は、病原体に対する最初の防御の一部を形成できるように、構成的または迅速に誘導可能である . 抗菌ペプチドから敏感な宿主組織を守るもう一つの方法は、食細胞である白血球の顆粒に抗菌ペプチドを含ませることである。白血球は病原体を飲み込み、致死濃度の抗菌ペプチドと酸化剤に曝される。 ディフェンシン系抗菌ペプチドは、宿主が産生する抗菌ペプチドの中で最も毒性が強く、選択性が低いため、このような方法で利用されている。 また、成熟したファゴリソソーム内の微小環境は、ディフェンシンにとって最も効果的な環境であり、この条件下で最大の細胞毒性を発揮する

5. 抗菌ペプチドの作用機構

抗菌ペプチドの一般的に保存された構造は、多種多様な生物間で、その作用機構に関するいくつかの手がかりを与えてくれます。 抗菌ペプチドは、生理的な条件下ではほぼ両親媒性でカチオン性であり、これが標的細胞の選択性を助けると考えられている。 理想的な抗菌ペプチドは、宿主細胞の細胞毒性は低く、かつ幅広い病原性微生物に毒性を持つことが望ましい。 また、抗菌性決定基へのアクセスが容易で、変化や改変が起こりにくいことが望ましい。 一般に、抗菌ペプチドは、すべての病原体に必須な構造であるリン脂質膜と相互作用できる両親媒性構造を持っている . 抗菌ペプチドの機能には、コンフォメーション（）、疎水性（）、疎水性モーメント（）、電荷（）、極角（）、両親媒性（）等のパラメータが重要であり、これらのパラメータは、抗菌ペプチドの機能にとって重要である。 さらに、これらの決定因子はすべて相互に関連しており、これらの特徴の1つを変更すると、他の特徴も変化する。 Conformation ()

抗菌ペプチドは様々な宿主生物に存在し、アミノ酸配列も異なるが、二次構造からいくつかのグループに分類される。 抗菌ペプチドには、β-シート型やα-ヘリカル型の二次構造を持つペプチドが含まれる。 残りの抗菌ペプチドの大部分は、トリプトファンやプロリン、アルギニンなどの1つ以上のアミノ酸の割合が異常に高いものである。 α-ヘリカルペプチドは昆虫や両生類の細胞間液中に多く存在し、一般に水溶液中では非構造化または伸展したコンフォメーションをとり、リン脂質膜との相互作用によって初めてヘリカル構造をとる . これは、水などの極性溶媒中では、α-ヘリックス構造に必要な分子内水素結合が破壊されるためである。 膜では、極性水素結合基はα-ヘリックス形成により親油性（無極性）膜環境から遮蔽される。 また、ヘリックス構造により、無極性側鎖は膜内の中性脂質環境に曝される。 抗菌ペプチドのβ-シートクラスの一次構造は、アミノ酸配列の類似性はあるものの、親水性・疎水性の明確なドメインを持ち、両親媒性構造であることは共通している

5.2. Charge ()

抗菌ペプチドの多くは全体的に陽イオンで、+2〜+9の電荷を持っており、多くのものは非常に明確に負に帯電したドメインを持っている。 この正の電荷は、細菌および他の病原性微生物の陰イオン性細胞膜に最初に引き寄せられ、相互作用するのに重要である。 一方、宿主の細胞膜は陰イオン性が低いため、抗菌ペプチドを静電的に引き寄せることができず、抗菌ペプチドに標的細胞選択性を与えることができる。 病原性細菌は一般にCL、PG、PSなどの酸性リン脂質に富んでいる。 さらに、グラム陽性菌の細胞壁のテイコ酸やテイクロ酸、グラム陰性菌のLPSは、菌体表面にさらなる電気陰性電荷を付与する。 細菌のΔψは哺乳類細胞のΔψよりも50％高いことが分かっており、抗菌ペプチドが電気泳動的に病原微生物の表面に濃縮される可能性が提唱されている。 抗菌ペプチドのカチオン性と抗菌活性の相関は多くの研究により明らかにされているが，厳密には直線的な関係は存在しない． Datheらは、マガイニンの類似体を用いた研究で、陽イオン性を+3から+5まで高めると、グラム陽性およびグラム陰性の両方の種に対して抗菌活性が増加することを示した。 しかし、陽イオン性には限界があり、陽電荷が増加すると抗菌活性はもはや増加しないことが分かっている。 この抗菌活性の低下は、ペプチドが負に帯電したリン脂質の頭部に強く結合し、細胞内へのペプチドの移動が不可能になったためと考えられている

5.3. Amphipathicity () and Hydrophobic Moment ()

Amphipathicity is a nearly universal feature among antimicrobial peptides and is achieved through a number of different peptide structures. 両親媒性α-helixは、これらの特徴のうち最も一般的で単純なものの1つである。 ペプチドは、アニオン性アミノ酸とカチオン性アミノ酸を3-4箇所おきに交互に配置することで、両親媒性リン脂質膜と最適な静電的相互作用をする二次構造を取ることができる（図3）。 この特徴により，ペプチドは負に帯電した細胞膜だけでなく，中性または両親媒性の性質を持つ細胞膜に対しても細胞毒性活性を示すことができる.

ペプチドの両親媒性はその疎水性瞬間（）により記述でき、理想螺旋に正規化した個々のアミノ酸疎水性のベクトル和として計算されることができる。 疎水性モーメントの増大は、標的細胞膜の透過性の増大と相関している。 このことは、特に中性荷電を持つ脂質膜との相互作用において重要であり、荷電因子は標的細胞膜に必要な吸引力や相互作用をもたらす可能性は低い。 α-ヘリカル型抗菌ペプチドと同様に、β-シート型宿主防御ペプチドにも両親媒性（amphipathicity）が見られる。 これは、様々な数のβ-ストランドが組織化され、疎水性表面と親水性表面を形成することで現れている。 このβ-ストランドはしばしば反平行であり、規則正しく並んだジスルフィド結合やペプチド骨格の環化によって安定化されている。 この分子内結合により、βシート型抗菌ペプチドは水性細胞外液中でも硬いコンフォメーションを維持し、疎水性表面が水性環境にさらされないように集まって多量化を促進することができる。 両親媒性抗菌ペプチドが標的細胞膜に膜破壊をもたらす正確なメカニズムは、膜におけるペプチドの正確なコンフォメーションが不明であることが大きな理由で、現在のところ未定であるが、α-ヘリカルおよびβ-シートの両方の抗菌ペプチドにおいて分離した両親媒性が、天然の生体膜のペプチド破壊に大きな影響を与えることが研究で示されている .

5.4. 疎水性（）

ペプチドの疎水性は、その一次構造を構成する疎水性アミノ酸残基の割合として定義されることがある。 多くの抗菌ペプチドの疎水性は50%程度であり、リン脂質二重層と相互作用し、浸透することができるため、ペプチドの機能にとって必須である。 ある程度の疎水性は抗菌ペプチドの機能に必須であるが、過剰な疎水性は宿主の細胞を破壊する可能性が高くなり、微生物細胞に対する特異性が低下する . Wieprechtらは、ペプチドの疎水性と生体膜を透過させる能力の関係について研究した。 マガイニン類似体をモデル抗菌ペプチドとして用い、疎水性モーメント、ヘリシティ、電荷などの因子をほぼ一定に保ちながら、疎水性を変化させた類似体を作製することに成功した。 その結果、膜がPGだけの場合、疎水性はペプチドの膜への結合や透過性にほとんど影響を与えないことがわかった。 しかし、PC：PGの比率が3：1の膜では、疎水性の高いペプチドは疎水性の低いペプチドの約60倍の透過能力を持ち、PCのみからなる膜では300倍の差があった

5.5. Polar Angle ()

ペプチドの極角とは、両親媒性らせんにコンフォームしたペプチドの極性面と非極性面の相対的な割合を意味する。 一方の面がすべて極性アミノ酸残基で構成され、他方の面がすべて非極性残基で構成されているらせん状ペプチドは、180°の極角を持つことになる。 ドメイン間の分離が少ないか、疎水性残基が過剰にあると、極角は小さくなる。 植松と松崎による合成ペプチドと天然ペプチドの研究により、極角が低く、疎水性の高いファセットほど膜透過性が高いことが示されている。 また、極角はペプチドが生体膜に誘起する孔の安定性と相関している。 また、極角が小さい抗菌ペプチドは、極角が大きいペプチドよりも高い確率で膜の透過と移動を誘導できることが示された。 しかし、極角の小さいペプチドが形成する孔は、極角の大きいペプチドが形成する孔よりも安定性が低いことがわかった。 このように抗菌ペプチドの疎水性，親水性はリン脂質細胞膜との相互作用や透過性において重要な役割を担っていると考えられる． 抗菌ペプチドの共通構造的特徴

自然界には様々な抗菌ペプチドが存在するが、主要な特徴や二次構造の保存が指摘されている。 両親媒性、電荷、疎水性モーメント、極角などの特徴が極端だと、抗菌活性が損なわれたり、宿主細胞の細胞毒性が増加する傾向があるため、有益ではない。 ペプチドが抗菌活性を発揮するための最小電荷は+2であると考えられる。 この最小陽イオン性は、負に帯電している細菌膜に最初に静電的に引きつけることができるため、重要である。 また、標的細胞膜にすでに結合している他の陽イオンを置換し、膜二重層の内部に移動させることができるようになる。 同様に、ペプチドの疎水性も適度であることが望ましい。非常に疎水性の高い抗菌ペプチドは、宿主細胞のような正味中性電荷を持つ膜を標的にしてしまい、標的選択性の低下や宿主生物へのダメージにつながるからである。 このように、病原性微生物の選択的標的化は、抗菌ペプチドの電気陰性度と疎水性のバランスによるところが大きいことがわかる。

6. 標的細胞膜との最初の相互作用

抗菌ペプチドと細胞のリン脂質膜との最初の相互作用は、標的細胞の選択性を決定するとともに、その後の標的細胞との相互作用に影響するため、重要である。 最初の相互作用は、抗菌ペプチドと標的細胞膜の両方の物理的および化学的特徴によって大きく左右されます。 静電相互作用

静電相互作用は、微生物細胞の最初のターゲティングに関与していると広く信じられている。 松崎による研究では、抗菌ペプチドのカチオン性と膜結合能力が相関しており、カチオン性が幅広い生物のほぼすべての抗菌ペプチドに保存された特徴であるという事実が、この議論をさらに裏付けている。 静電気力は長い距離にわたって作用し、生体膜の負に帯電したリン酸基に引き寄せられるリジンやアルギニン残基が抗菌ペプチドに豊富に存在することから、これらの相互作用が標的細胞膜への最初の引き寄せを担っているという説の信憑性はさらに高まったと言える。 グラム陰性菌では、抗菌ペプチドがLPSに結合する親和力が、LPSに結合する2価の陽イオンよりも約3桁大きいため、抗菌ペプチドがLPSに通常結合する陽イオンを置換すると考えられている。 LPSが4-アミノ-4-デオキシ-L-アラビノースで高度に置換されていたり、高度にアシル化されている菌株は、正電荷の抗菌ペプチドに対して大きな抵抗性を示し、標的細胞膜との相互作用には静電気が重要であるという理論にさらなる信憑性を与えている。 グラム陽性菌はLPSや外細胞膜を持たないが、テイクロン酸やテイコ酸ポリマーでできた厚い細胞壁を持っている。 これらの高アニオン性構造は、カチオン性抗菌ペプチドの理想的なターゲットである。 黄色ブドウ球菌は、テイコイ酸を修飾して陰イオン性を高めた菌株がカチオン性抗菌ペプチドに感受性が高い。 また、ほとんどの細菌は哺乳類細胞に比べて強い電気化学的勾配（Δψ）を持っていることも、抗菌ペプチドの標的選択性を高めると考えられている

6.2. Receptor-Ligand Interactions with the Membrane

Some studies shows that naturally occurring and synthetic peptides both equals well interact with the membrane regardless which D-amino or L-amino acids are used . このことは、生体膜との相互作用が受容体-リガンド機構に依存しないことを示唆している。しかし、他の研究では、すべての抗菌ペプチドについてそうではない可能性があることが示されている。 天然に存在し、強力な抗菌作用を持つ環状ペプチドであるナイシンは、細菌膜結合脂質IIに特異的に結合することが分かっている。 同様に、タキプレシンはLPSに特異的な親和性を持っていることが示されている。 これらの研究結果は，少数の抗菌ペプチドでは受容体を介した結合が細胞へのターゲティングに重要であることを示唆している

7. 最初の膜結合後のイベント

細胞膜へのペプチドの最初の吸引と相互作用を実験的に決めることは，これに続く相互作用を決めるよりも通常簡単である． 円二色性、X線結晶学、核磁気共鳴、逆相高速液体クロマトグラフィー、表面プラズモン共鳴など、様々な方法論がペプチド-膜相互作用の解明に用いられてきた。 しかし、抗菌効果やそのメカニズムは、pH、浸透圧、溶液粘度、温度などの条件に非常に敏感であることが示唆されており、上記の技術で得られたデータは、これらの条件を考慮して見る必要がある。 抗菌ペプチドは、最初の膜結合の後、閾値濃度と呼ばれる段階を経て、リン脂質外膜を透過し、細胞内部で細胞毒性作用を発揮することが可能である。 抗菌ペプチドが細胞内に侵入するためには、脂質膜表面に蓄積される抗菌ペプチドの数、すなわち閾値濃度が最低限必要である。 この事象は、ペプチドの多量体化能力など濃度以外の要因や、脂質組成、頭部基のサイズ、流動性などリン脂質膜自体の特徴によって影響を受ける。 膜透過電位はペプチドの膜への侵入経路に影響を与えるが，負の膜透過電位は正電荷のペプチドを膜に引き込み，孔の形成を促進する． このα-helicalな抗菌ペプチドは、細胞外環境では通常、ランダムなコイル構造や伸長構造をとっているが、生体膜に結合すると急速に構造化されたα-helixにコンバージョンする。 抗菌ペプチドの中には、マイナスに帯電した二重膜に結合することで、初めてこの構造変化を起こすものがある。 これは、膜の脂質の配置に起因すると考えられ、リン脂質がペプチド中のカチオン性アミノ酸残基の最適な周期性を誘導し、それがらせん二次構造への正しいコンフォメーションを促進する。 この特徴により、抗菌ペプチドは標的細胞膜（この場合は負に帯電したバクテリア）の存在下でのみ細胞毒性型に「活性化」され、標的以外の宿主細胞に無差別にダメージを与えないことが示唆されている。 また、βシートペプチドに見られる分子内のジスルフィド結合により、水中でも二次構造を維持するため、αヘリカルペプチドのような急激な構造変化は起こらないが、4次構造のペプチドは膜に入ると解離し、選択的な毒性を促進する可能性がある … 細胞膜との最初の相互作用の後，多くのペプチドは自己会合を起こし，脂質-ペプチド相互作用と組み合わさって，ペプチドの細胞毒性効果に寄与する複雑な構造を作り出すかもしれない． 抗菌ペプチドのアミノ酸配列と単量体におけるコンフォメーションが、これらの構造を形成する能力を決定することになる。 両親媒性ペプチドでは、疎水性ドメインが脂質二重層の非極性疎水性コア領域と相互作用し、ペプチドを膜の奥深くに送り込むことが可能である。 また、他のペプチドの疎水面と相互作用し、疎水面が水環境にさらされないようにするために多量体化を促進することもできる。 このような多量化や脂質二重層の内部との相互作用により、生体膜にペプチドが並んだ孔やチャネルが形成され、その結果、完全性が失われ、透過性が低下する可能性がある。 生体膜は、その組成や構造が非常に多様であるため、ペプチドが異なる細胞膜と結合した場合、様々な挙動を示す可能性がある 。 抗菌ペプチドに曝された膜で観察される孔の形成を説明するために、いくつかのモデルが提案されています

8.1. Barrel-Stave Model

この膜孔形成のメカニズムは，チャネルを覆う膜貫通ペプチド，あるいはペプチド複合体が樽状のリングに配置され，ペプチドが膜貫通孔を形成することからこの名前が付けられた． 両親媒性ペプチドは、疎水性ドメインが脂質膜の内部にある非極性炭化水素テールと相互作用するように配向し、一方、親水性ドメインは孔の水性チャネルに面してその内壁を形成するように配向している . モノマーペプチドは最初、細胞表面に蓄積し、膜に接触すると構造変化を起こす（図4）。 これは、リン脂質の頭部を押し退け、膜を薄くするためと考えられている。 これにより、ペプチドの疎水性部分が膜の非極性内部に入り込み、抗菌ペプチドのカチオン性アミノ酸が負に帯電した頭部基と相互作用する。 ペプチドの濃度が閾値に達すると、ペプチドモノマーは凝集して多量体を形成し、さらにペプチドを膜の疎水性中心部へ押し込む。凝集により、ペプチドの親水性部分が膜の疎水性部分に露出するのを防ぐからだ（図4（a））。 ペプチドモノマーの凝集数が増え続けると、膜の孔が拡大する .

8.2. Toroidal Pore or Worm-Hole Mechanism

この孔形成のメカニズムはα-helical magaininペプチドを用いてよく研究されている． 帯電した細胞膜に接触すると、無秩序なペプチドはα-helical構造をとる。 最初は、膜の表面と平行になるように配向している。 極性を持つリン脂質の頭部が移動し、膜の表面が弱くなり、膜に正の曲率のひずみが生じる。 この歪みと菲薄化の結果、膜は不安定化し、さらなるペプチド相互作用の影響を受けやすくなる。 ペプチドの濃度が閾値に達すると、ペプチドは膜に対して垂直になるように方向を変え、ペプチドの親水性部分が膜の疎水性部分と接触しないように多量化し始める（図4(b)）。 新しく形成されたトロイダル孔は不安定で、崩壊するとペプチドの一部は細胞膜の内側に押し込まれる。 したがって，このような一時的な孔の崩壊のステップは，ペプチドが細胞内空間に移動し，そこで他の標的に作用することを可能にするので，重要であると考えられている

8.3. The Carpet Model

The carpet model of membrane permeabilizationは、細胞膜上の多くのモノマーペプチドによる拡散作用に基づいている。 ある種の抗菌ペプチドが十分に高い濃度で細胞膜に存在すると、膜のリン脂質の一部が変位し、膜の流動性に変化が生じたり、膜のバリア性に弱点が生じたりする。 このような変位が積み重なると、膜は弱くなり、その完全性が失われる。 先に述べたように、抗菌ペプチドの膜への最初の吸着は、静電引力によるものである。 抗菌ペプチドの膜への最初の吸引は静電引力であり，特定のチャネルや孔は形成されず，膜の透過性と完全性の喪失は，リン脂質の分散がもたらす好ましくないエネルギー的特性によるものと考えられる（図4（c））。 細菌感染の健康への影響と従来の感染診断法

病院で重症になった患者の85%までが発熱していると推定されるが、それ以外の外見上の感染の兆候はない。 発熱が長引くと命にかかわることもあるため、基礎となる感染症をできるだけ早く発見し、正しい治療体制を整えることが重要です。 従来の診断方法には、組織生検や病原体の培養などがありますが、不正確なことが多く、時間がかかるため、治療の開始を遅らせる可能性があります。 画像診断法も採用されており、コンピュータ断層撮影（CT）スキャンや磁気共鳴画像法（MRI）などがある。 しかし、これらの技術は、通常、進行した感染症に関連する組織の形態学的変化を必要とするため、一般に、早期の感染症を検出することができない。 また、一般的に体の特定の部位に焦点を当てるため、感染症を見逃してしまったり、感染症の本当の広がりを発見できなかったりする可能性があります。 ガリウムラジオラベル化抗体や免疫グロブリン、あるいは67/68Ga-クエン酸などの複合体は、SPECTやPETスキャンを用いて白血球の輸送が起こっている部位を強調するために使用されることがある。 しかし、これらの技術では、感染した組織と炎症を起こしているが無菌状態の組織とを明確に区別することはできない。 天然由来の抗菌ペプチドは、宿主生物の細胞とは対照的に、病原性の細菌や真菌に対して高い特異的親和性を示すことから、画像診断プロセスの解決を支援するために採用されることが想定された

9.1. 抗菌ペプチドの放射性医薬品としての使用

理想的には、感染イメージングに使用される放射性医薬品は、細菌の迅速な検出と非感染部位からの迅速なクリアランスが可能であるべきである。 また、感染部位での高い特異的な取り込みを示し、無菌組織や非標的組織への蓄積は最小限である必要があります。 さらに、毒性が低く、免疫反応を引き起こさない化合物でなければならない。 非常に重要なことは、無菌の炎症と感染した炎症を区別できることである。 抗菌ペプチドは一般に、様々な病原性の酵母や細菌に対して広いスペクトルの活性を示すので、病原体が特定されていない感染症に対する理想的な標的分子である。 さらに、その作用機序から、病原体と物理的に結合する必要があるため、テクネチウム-99m（99mTc）やガリウム-67（67Ga）などのガンマ線や陽電子を放出する線源を、感染の場所に正確に届けることができるだろう。 宿主の細胞への親和性がないため、無菌の炎症組織に蓄積することもない。 放射性標識抗菌ペプチドは、循環系から速やかに体外に排出されることも魅力である。 さらに、血管外組織にも浸透するため、感染部位に短時間で蓄積させることができる。 理想的には、ターゲティング分子の放射性標識法は、そのターゲティング能力や分子の薬物動態に悪影響を与えることなく、放射性核種を分子にしっかりと付着させることができるものであるべきです。 ラベリングアプローチは、以下のように直接的または間接的である。（i）直接的ラベリング（図5（a））アプローチでは、共有結合を介してターゲティング分子に放射性核種が組み込まれる。 ペプチド標的分子の場合、共有結合は、放射性核種とLysおよびArgの適切な遊離アミド残基との間に形成されるかもしれない。 チロシン残基を用いると、非特異的あるいは不十分な結合、生体内での複合体の不安定性、ペプチド構造に対する望ましくない変化（内部のジスルフィド結合の切断など）が起こり、その機能を変化させることがある。 ii）ターゲティング分子へのキレート剤添加により、間接的に標識する戦略が用いられる（図5（b））。 二官能性キレートは、ペプチドキャリア分子を放射性核種で標識するために使われてきた。 キレート剤は、担体部分に結合する前に放射性核種をあらかじめ担持しておくこともできるし、担体分子にまず結合させ、その後、ポストラベルとして知られるプロセスでキレート化するために放射性核種に曝すこともできる。 ポストラベルは、担体分子を必要な時まで長期間保存でき、放射性医薬品を投与する直前に崩壊する放射性核種を添加できるという利点がある。 このことは、担体分子の商業化に有利であり、病院や診療所での利用を容易にする。

Welling と共同研究者は、UBI1-18 (KVHGSLARAGKVRGQTPK), UBI29-41 (TGRAKRRMQYNRR) を含むペプチドの全体のラベル化および種々の放射性ラベル化断片の評価を行いました。 UBI18-29 (KVAKQEKKKT), UBI18-35 (KVAKQEKKKTGRAKRR), UBI31-38 (RAKRRMQY), and UBI22-35 (QEKKKTGRAKRR) in vitroでのバクテリア細胞および/またはヒト白血球への結合能について調べた。 その結果、ユビキチジンペプチド断片UBI18-35、UBI31-38、UBI22-35、UBI29-41は、細菌細胞に対する結合親和性が、ヒト白血球に対する結合親和性よりもかなり高いことが判明した。 実験的に感染させたマウスに各種放射性標識ペプチドを静脈内投与し，シンチグラフィーを行った結果，UBI18-35とUBI29-41のペプチドが最も有望な候補であることが示された． 投与後2時間および24時間後の白血球と細菌の結合比は、UBI18-35およびUBI29-41でそれぞれ1 : 36, 1 : 166および1 : 73, 1 : 220であった。 研究者らは、UBI29-41とUBI18-35が感染症と無菌性の炎症を区別するための最適なペプチドであると結論付けました。 UBI29-41の感染イメージング剤としてのヒト臨床試験

Akhtar と共同研究者は、人工関節や軟組織の感染が疑われる18人の患者で感染イメージング剤としてのUBI29-41の有効性を研究した。 シンチグラフィーを用いて放射性標識ペプチドをモニターすることにより、研究者はイメージング剤のターゲットとノンターゲットの比率（T/NT）をモニターすることができた。 感染症は、感染部位の細菌培養、またはそれが不可能な場合は完全血液検査によって確認された。 本試験では、すべての患者が放射性同位元素標識ペプチドによく耐え、バイタルサインに大きな変化はなく、「-UBI 29-41」の投与に関連する副作用も見られなかった。 T/NT比は30分、60分、120分で測定され、30分スキャンが最も高い平均T/NT値を示した。 前方全身スキャン（図7）により、トレーサーの生体内分布と体内排泄経路に関する情報が得られた。 トレーサーは主に尿路系から排泄されることがわかり、また灌流に依存した肝臓の活性も認められた。 このイメージング剤は、感度100％、特異度80％であることがわかった。 研究者らは、-UBI 29-41の陽性的中率は92.9%、陰性的中率は100%、総合的な診断精度は94.4%であると結論づけた。 この放射性標識ペプチドは、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌など、さまざまな細菌に対して有効であることが示された。 UBI 29-41は、ヒトの軟部組織や骨の感染症を検出するための高感度で特異的なイメージング剤であるというのが研究者の意見であった。

10. 考察と展望

SPECTやPETなどの核医学モダリティの使用は、臨床医が細胞レベルでの潜伏感染などの生理学的プロセスを非侵襲的に全身で検査することを可能にし、生理学的および医学研究のための有用なツールである以外に、これらの高感度技術は解剖学的変化のない、あるいはその前の病気（原因不明の熱）を発見することが可能である。 現在までに、放射性標識白血球、サイトカイン・白血球に対するモノクローナル抗体、特定の分子標的や代謝プロセスに関連したトレーサーなどが利用されている。 放射線標識白血球は、薬物動態が煩雑であり、また比較的非特異的であるという限界がある（放射線障害による白血球の機能変化）。 また、標識白血球や抗体などの高分子量トレーサーは、感染組織や疾患組織への浸透性に限界がある。 後者は、AMPが細菌に特異的に選択的に関与することから、イメージングプローブとして評価される可能性が広くあることを明らかにした概要を提示した。 抗菌ペプチド」で検索すると、単純な文献検索で約6000件の論文がヒットする。 しかし、”イメージング “というキーワードで検索したところ、わずか63件しかヒットせず、そのうち臨床に関連するものは17件しかありませんでした（-UBI-29-41関連研究／試験）。 これは、このユビキチジン断片が、感染症検出のための標的分子にとってほぼ完璧なキャリアである可能性を示すものとして、重要な観察である。 Akhtarらによって行われた-UBI 29-41のヒト臨床試験では、患者における細胞毒性の証拠は見つからなかったが、これは本研究の知見を支持するものである。 UBI 29-41は、S/N比が低いと言われていますが、10年以上前から使用されています。 2010年、de Murphyらにより、これまでの臨床試験のうち、最初の7年間の診断価値が正当化された。 -UBI 29-41 のメタアナリシスでは、感度（96.3%）、特異度（94.1%）、精度（95.3%）が高く、陽性適中率（95.1%）と陰性適中率（95.5%）も高いという結果であった。 2011年以降、7つの臨床試験（160人以上）が実施され、UBI29-41-SPECTが糖尿病足、人工股関節、その他のインプラント関連感染症の骨感染を高精度かつ選択的に診断するツールであること、さらに、骨髄炎や感染性心内膜炎も検出することが実証された。 また、PET/CTやPET/MRIを用いた画像診断のための新しい放射性医薬品が開発される可能性があるため、UBI29-41の応用分野は今後も拡大することが予想されます。 68Ga, 82Rb, 62Cu などの新しい放射性同位元素は、サイクロトロンを必要とせず、放射性同位元素発生装置からオンデマンドで製造でき、PET 用の放射性核種として利用できる可能性がある。 68Gaはトレーサーとしての利点から、分子イメージング用の陽電子放出核種として注目されている。 半減期は67.71分で、ペプチド、オリゴヌクレオチド、アプタマー、抗体断片など、ほとんどの低分子放射性医薬品の生物学的動態に適合している。 この同位体の核崩壊は主に陽電子放出（89%）で、平均陽電子エネルギーは740keVである。 さらに、Ga3+の配位化学はよく理解されており、この放射性核種をターゲティングベクターに結びつけるために使用できるキレート剤の設計に役立つ。 最近、UBI29-41 は大環状化合物である 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid (NOTA) に結合され、その後 68Ga で標識された。 この方法は，当初1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N′-N′-N′-N′-TATE（DOTA）で利用され，DOTA-TOCやDOTA-TATEなどのペプチド誘導体を得て，腫瘍受容体に基づくPETイメージングを可能にする68Ga-複合体を生成した． 68Ga-NOTAUBI29-41-PET を用いた前臨床研究では，大環状化合物がペプチドの生体内細菌への選択的な結合能を損なわないことが示された。 UBI以外にも、感染症や炎症のイメージングのために評価されている化合物があるが、利用可能な抗菌ペプチドの大部分は、感染症イメージングという点ではまだ未開発のままである。 2000年には、ヒト好中球ペプチド（HNP1-3）が、単球/リンパ球培養における防御機構の一部として、媒介分子として走化性の役割を果たすことから、他のペプチドと並んで感染症ターゲティングに有用な薬剤として検討された。 この曖昧な役割は、イメージング用のHNPを開発する際の欠点となり得る。したがって、特定のペプチドをターゲティングベクターとして使用することは、その好ましい細胞特性にもかかわらず、いくつかの二次的な制約があるかもしれない。 放射性医薬品は主に静脈注射で投与されるため、18F-UBI29-41で報告されたように、ペプチドは酵素分解や放射性同位元素の不安定化の影響を受けやすいと考えられる。 ラクトフェリン由来ペプチド hLF(1-11) は，多剤耐性アシネトバクター・バウマンニを標的とした感染症薬として高い感度を示したが，真菌であるカンジダ・アルビカンスとの結合や肝内排泄によりイメージングには不利な点があった． さらに、hLFは投与量に応じて免疫活性化または殺菌効果を示し、つまりインターロイキン10調節によるネガティブフィードバック機構に遭遇した . 別の例として、中央アジアのクモ Lachesana tarabaevi の毒から抽出した AMP Latarcin-2a は、グラム陽性およびグラム陰性の細菌、赤血球、酵母に対してマイクロモル濃度では望ましくない溶解活性があり、したがって PET による細菌の検出にはあまり考慮されない . さらに、ほとんどの細菌は、AMPを分解したり不活性化したりする防御戦略として、表面結合型および分泌型のプロテアーゼの両方を産生することができる。 そのため、AMP由来の化合物をイメージング剤として使用すると、持続的な感染を容易に誤判定したり、完全に見過ごしてしまうような偽陰性診断につながる可能性がある。 このような細菌固有の防御機構を理解することで、脆弱なAMP由来の構造体を感染症イメージング剤として使用することを回避することができる。 また、いくつかの構造を除いて、リガンドやアロステリックモジュレーターとしてのペプチドを補完する、細菌に特異的な受容体のような標的は研究によって明らかにされていないことにも注意が必要である。 対照的に、腫瘍細胞は、インテグリン、ボンベシン、ソマトスタチンのリガンドやアンタゴニストなどの特異的受容体を発現しており、これらはSPECTやPETトレーサーによって標的にされる。 さらに、宿主の免疫系は、感染症に反応するとき、PETで画像化できる病理学的経路を有している。 活性化したマクロファージは、18F-FDGで非特異的に可視化できる宿主依存性のターゲットとして機能するかもしれませんが、実際の細菌負荷はまだ不明です。 一方，AMP由来ペプチドは宿主に依存しないメカニズムで作用します。放射性標識ペプチドは遊離の細菌や細胞に付着した細菌に結合しますが，貪食された細菌には結合しませんので，細菌はマクロファージに取り込まれると-UBI29-41-SPECTでは見えなくなってしまうのです 。 この方法を用いることで、体内で形態的な変化が起こる前に、感染の早期発見が可能になる可能性があります。 また、発赤、腫脹、異常に暖かい部位など、表面的には類似しているように見える無菌性炎症と感染の識別も可能です。 これは、血流の増加、血管透過性の向上、白血球の流入によるもので、どちらの状況でも共通するものである。 後者のアプローチは、将来の臨床研究において二重トレーサーイメージングレジメンを強調し、あるいは二重トレーサー投与（それぞれの放射性同位体特性と薬物動態特性がアプローチを補完している場合）である。 要約すると、感染症の臨床PETイメージングのための理想的なトレーサーは、いくつかの基準を満たすべきである。 (1)血中分解を十分に維持し、適度な親油性を有すること、(2)非感染部位への蓄積を最小限に抑え、感染部位に蓄積・保持されること（理想的には内在化とその後の増幅によって）、(3)高い信号対雑音比のために周辺領域からの非特異的活性取り込みを速やかにクリアランスできること、(4)副作用が少なく、低コストで容易に調製できること、である。 UBI29-41は一般的な感染症イメージングに有用であることが証明されており、他の適切なAMPsベースの放射性医薬品が後に続くことは間違いありません。 subtilis:

Bacillus subtilis C. albicans: Candida albicans CL: Cardiolipin CT: Computed Tomography DNA: Deoxyribonucleic acid E. coli: Deoxyribonucleic acid DNA:

E. coli:

Escherichia coli FDG: Fluorodeoxyglucose LPS: Lipopolysaccharide MRI.LPS 大腸菌 LPS:

Fluorodeoxyglucose 大腸菌。

磁気共鳴画像 PC: ホスファチジルコリン PE: ホスファチジルエタノールアミン PET: ポジトロンCT PG.PE: ホスファチジルコリン

ホスファチジルコリン

PE:PET:PET:PET:PET ホスファチジルグリセロール PS: ホスファチジルセリン S. aureus: Staphylococcus aureus SM: Sphingomyelin SPECT: Single photon emission computed tomography ST: Sterols T/NT: ターゲット/ノンターゲット比 TATE: (Tyrosine3)octreotate TOC.ST:

TOC:

(Phenylalanin1-Tyrosine3)octreotide UBI: Ubiquicidin (fragment).

利益相反

著者は利益相反がないことを宣言しています。

謝辞

このレビューに関する研究は、国立研究財団（NRF）、細胞分子医学研究所、南アフリカ原子力公社（Necsa）が開発・管理し、科学技術省（DST）が資金提供する国家技術プラットフォーム、医療・生命科学における核技術イニシアチブ（NTeMBI）から資金提供および好意的に支援されました

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