武田薬品のALUNBRIG®（一般名：ブリガチニブ）、希少かつ重篤な肺がんと診断された患者さんに対する第一選択薬として米国FDAに承認
Cambridge, Mass.
今回の承認は、ALK阻害剤による前治療を受けていないALK+の局所進行性・転移性NSCLC成人患者においてクリゾチニブとALUNBRIGの安全性と有効性を比較検討した第3相ALTA 1L試験の結果に基づくものであり、ALK阻害剤を投与されなかった患者さんには、ALUNBRIGの有効性が確認されたことになります。
「ALTA 1L試験の結果、クリゾチニブより優れていることが証明されたALK+肺がん患者の一次治療オプションの非常に短いリストにブリガチニブが追加されました。 コロラド大学がんセンターのJoyce Zeff肺がん研究講座のRoss Camidge医師・博士は、「クリゾチニブと比較して、特にベースラインで脳転移がある患者さんにおいてブリガチニブが優れた効果を示し、1日1錠という低い服用量も、何年も病気をコントロールできる重要な要素です」と述べています。 「これらのデータは、初回治療におけるブリガチニブの可能性を確立しており、FDAの承認が医師とその患者に新しい可能性の扉を開くと確信しています」
2年以上の追跡調査の後、ALTA 1L試験の結果、ALUNBRIGはクリゾチニブに対して優位性を示し、特にベースラインの脳転移を有する患者で顕著な抗腫瘍活性が観察されたことがわかりました。
- ALUNBRIG はクリゾチニブと比較して疾患進行または死亡のリスクを2倍低減し（PFSハザード比=0.49）、盲検独立審査委員会（BIRC）による評価では、無増悪生存（PFS）中央値は24カ月で、クリゾチニブ11カ月と比較して良好でした。
- ALUNBRIGはBIRCの評価により、ALUNBRIGが74%（95% CI: 66-81）、クリゾチニブが62%（95% CI: 53-70）の全奏功率（ORR）が確認されたことを示しました。
- ALUNBRIGはベースラインで測定可能な脳転移を有する患者に対する頭蓋内ORRを確認し、ALUNBRIGで治療した患者では78%（95% CI: 52-94）、クリゾチニブで治療した患者では26%（95% CI: 10-48）であることを示しています。
「多くの肺がんと同様に、ALK+ NSCLCは複雑で攻撃的ながんであり、脳への転移を含め、新たに診断された患者さんにさまざまな治療上の課題をもたらします」とLUNGevity財団の社長兼CEO、Andrea Stern Ferrisは述べています。 新たに診断された患者さんにこのような選択肢があることは、ALK+ NSCLCコミュニティにとってエキサイティングなニュースであり、過去10年にわたる肺がん治療の目覚ましい進歩に拍車をかけるものです」と述べています。「ALTA 1L試験について
成人におけるALUNBRIGの第3相ALTA 1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line）試験は、グローバルで進行中の無作為化非盲検試験です。 ALK阻害剤による前治療を受けていないALK+の局所進行性または転移性NSCLC患者275名（ALUNBRIG, n=137, crizotinib, n=138）を登録した多施設比較試験であります。 年齢中央値はALUNBRIG群で58歳、crizotinib群で60歳でした。 ベースライン時の脳転移はALUNBRIG群29％、クリゾチニブ群30％でした。 ALUNBRIG群では26％の患者が、クリゾチニブ群では27％の患者が、進行性または転移性疾患に対する化学療法の前治療を受けていました。
盲検独立評価委員会（BIRC）評価による無増悪生存期間を主要評価指標としました。 その他の有効性評価項目として、RECIST v1.1による全奏功率（ORR）および頭蓋内ORRが確認された。
ALUNBRIGの警告および注意事項は、間質性肺疾患（ILD）/肺炎、高血圧、徐脈、視覚障害、クレアチンホスホキナーゼ（CPK）上昇、膵酵素上昇、高血糖および胚・胎児毒性です。
ALTA1L試験において、重篤な副作用はALUNBRIG投与患者の33%で発生しています。 疾患進行を除く最も一般的な重篤な副作用は、肺炎（4.4%）、ILD/肺炎（3.7%）、発熱（2.9%）、呼吸困難（2.2%）、肺塞栓症（2.2%）、無気力（2.2%）などでした。 また、疾患進行以外の致命的な副作用は2.9％に認められ、肺炎（1.5％）、脳血管障害（0.7％）、多臓器不全症候群（0.7％）等でありました。
ALUNBRIGのALTA 1L試験で最も多く見られた副作用（≧10%）は、下痢（53%）、発疹（40%）、咳（35%）、高血圧（32%）、疲労（32%）、吐き気（30%）、筋肉痛（28%）、呼吸困難（25%）、腹痛（24%）および頭痛（22%）であった。
ALUNBRIG®（ブリガチニブ）について
ALUNBRIGは、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）の分子変化を標的とした強力かつ選択的な次世代チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であり、現在米国を含む40カ国以上において承認されています。 ALUNBRIGは、米国、カナダ、欧州連合（EU）を含む40カ国以上で、ALK+の転移性NSCLCの患者さんで、クリゾチニブを服用したがNSCLCが悪化した、あるいはクリゾチニブの服用に耐えられない方の治療薬として、現在承認されています。 ALUNBRIGはまた、EUにおいて、ALK阻害剤による治療歴のないALK+進行性NSCLCの成人患者の治療に単剤で承認されています。
ALUNBRIGは、腫瘍がクリゾチニブに抵抗性のALK+ NSCLC患者の治療にFDAから画期的治療薬の指定を受け、ALK+ NSCLC、ROS1+およびEGFR+ NSCLCの治療でFDAによりオーファン医薬品の指定が付与されました。
ALK+NSCLCについて
非小細胞肺がん（NSCLC）は、世界保健機関によると、世界で毎年診断される推定180万件の新規肺がん症例の約85％を占める、最も一般的な肺がん形態です1,2。 遺伝学的研究によると、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）の染色体再配列がNSCLC患者のサブセットにおける主要なドライバーであることが示されています3。転移性NSCLC患者の約3～5％がALK遺伝子に再配列を有しています4、5、6。
タケダは、NSCLCの研究開発を継続し、この深刻かつ稀な肺癌と診断された世界中の約4万人の患者さんの生活を改善するために尽力しています7
ALUNBRIG 重要安全性情報
警告および注意事項
間質性肺疾患（ILD）/肺炎。 ALUNBRIGでは、間質性肺疾患（ILD）/肺炎に一致する重度、生命を脅かす、致命的な肺の有害反応が発生しています。 ALTA 1L試験（180 mg 1日1回投与）のALUNBRIG群では、ILD/肺炎がALUNBRIG投与患者の5.1%に発生しました。 ILD/肺炎はALUNBRIG投与開始後8日以内に2.9%の患者で発生し、グレード3から4の反応は2.2%の患者で発生しました。 Trial ALTAでは、ILD/肺炎は90mg群（90mg1日1回投与）で3.7%、90→180mg群（90mg1日1回投与で7日間のリードイン）で9.1%の患者に発生しました。 ILD/肺炎の可能性と一致する有害反応は、ALUNBRIG投与開始後9日以内の早期（発症の中央値は2日）に6.4％の患者で発生し、グレード3から4の反応は2.7％に認められました。 特にALUNBRIGを開始して最初の1週間は、呼吸器症状（呼吸困難、咳など）の新規または悪化について監視してください。 呼吸器症状が新たに発生または悪化した患者についてはALUNBRIGを中止し、ILD/肺炎または呼吸器症状の他の原因（例：肺塞栓症、腫瘍の進行、感染性肺炎）を速やかに評価する。 グレード1または2のILD/肺炎の場合、ベースラインまで回復した後に用量を減らしてALUNBRIGを再開するか、ALUNBRIGを永久に中止してください。 グレード3または4のILD/肺炎、またはグレード1または2のILD/肺炎の再発に対しては、ALUNBRIGを永久に中止してください。 ALTA 1L試験のALUNBRIG群（180 mg 1日1回投与）では、ALUNBRIG投与患者の32%に高血圧が報告され、グレード3の高血圧は13%に認められました。 ALTAでは、ALUNBRIGを投与された90mg群の11％、90→180mg群の21％の患者で高血圧が報告されました。 グレード3の高血圧は、全体の5.9%の患者に発生しました。 ALUNBRIGによる治療前に血圧をコントロールしてください。 ALUNBRIGによる治療中は、2週間後およびその後少なくとも毎月、血圧を監視してください。 最適な降圧療法にもかかわらずグレード3の高血圧がある場合、ALUNBRIGを差し控える。 解決またはグレード1まで改善したら、同じ用量でALUNBRIGを再開する。 グレード4の高血圧またはグレード3の高血圧の再発に対しては、ALUNBRIGによる治療の永久的な中止を検討します。 徐脈を引き起こす降圧剤とALUNBRIGを併用する場合は注意してください
Bradycardia: 試験「ALTA 1L」のALUNBRIG群（180mg 1日1回投与）において、心拍数50回/分（bpm）未満がALUNBRIG投与患者の8.1％に発現しました。 グレード3の徐脈は1名（0.7%）に発生しました。 ALTAでは、心拍数50回未満が90mg投与群の5.7％、90→180mg投与群の7.6％に認められました。 グレード2の徐脈は90mg群の1例（0.9%）に発現した。 ALUNBRIGによる治療中は、心拍数および血圧をモニターしてください。 徐脈を引き起こすことが知られている薬物の併用を避けることができない場合は、より頻繁に患者をモニターしてください。 症状のある徐脈に対しては、ALUNBRIGを差し控え、徐脈を引き起こすことが知られている薬剤の併用について再検討してください。 徐脈を引き起こすことが知られている併用薬が特定され、中止または用量が調整された場合、症状のある徐脈の解消後に同じ用量でALUNBRIGを再開します。そうでなければ、症状のある徐脈の解消後にALUNBRIGを減量してください。 生命を脅かす徐脈に対して、寄与する併用薬が特定されない場合はALUNBRIGを中止してください。
視覚障害。 試験「ALTA 1L」（180 mg 1日1回投与）のALUNBRIG群において、かすみ目、羞明、視力低下などの視覚障害につながるグレード1または2の副作用が、ALUNBRIG投与患者の7.4％で報告されました。 ALTAでは、霧視、複視、視力低下などの視覚障害につながる副作用が、ALUNBRIG90mg投与群の7.3％、90→180mg投与群の10％で報告されています。 グレード3の黄斑浮腫と白内障が90→180mg群で各1名ずつに発生しました。 視覚的な症状があれば報告するよう患者に助言する。 グレード2以上の視覚症状が新たに発生または悪化した患者には、ALUNBRIGを中止し、眼科医の評価を受けるようにしてください。 グレード2またはグレード3の視覚障害がグレード1の重症度またはベースラインまで回復した時点で、ALUNBRIGを減量して再開します。 グレード4の視覚障害については、ALUNBRIGによる治療を永久に中止してください。
Creatine Phosphokinase (CPK) Elevation.の項参照。 試験「ALTA 1L」のALUNBRIG群（180 mg 1日1回投与）では、ALUNBRIGを投与された患者の81%でクレアチンホスホキナーゼ（CPK）上昇が発現しました。 グレード3または4のCPK上昇の発生率は24％でした。 CPK上昇のための投与量減少は、15%の患者で発生しました。 ALTAでは、CPK上昇はALUNBRIGの90 mg投与群の27%、90 mg→180 mg投与群の48%で発生しました。 グレード3-4のCPK上昇の発生率は、90mg群で2.8%、90mg→180mg群で12%でした。 CPK上昇に対する減量は90mg群で1.8％、90→180mg群で4.5％であった。 原因不明の筋肉痛、圧痛、脱力感がある場合は報告するよう患者に助言する。 ALUNBRIG治療中はCPK値を監視してください。 グレード3または4のCPK上昇でグレード2以上の筋肉痛または筋力低下を伴う場合はALUNBRIGを中止する。 グレード1のCPK上昇またはベースラインまで解消または回復したら、同じ用量または減量してALUNBRIGを再開します。
膵酵素の上昇。 ALTA 1L試験のALUNBRIG群（180 mg 1日1回投与）では、アミラーゼ上昇が52%の患者に、グレード3または4のアミラーゼ上昇が6.8%の患者に発現しました。 リパーゼの上昇は59％の患者で発生し、グレード3または4のリパーゼ上昇が17％の患者で発生しました。 ALTA試験では、アミラーゼ上昇が90mg投与群で27％、90→180mg投与群で39％に発現した。 リパーゼの上昇は90mg群の21％、90→180mg群の45％に発現した。 グレード3または4のアミラーゼ上昇が90mg群3.7％、90→180mg群2.7％に発現した。 グレード3または4のリパーゼ上昇が90mg投与群で4.6％、90→180mg投与群で5.5％に発現した。 ALUNBRIGによる治療中は、リパーゼおよびアミラーゼをモニターしてください。 グレード3または4の膵酵素の上昇に対してはALUNBRIGを差し控える。 グレード1またはベースラインまで解消または回復したら、同じ用量または減量してALUNBRIGを再開します。
高血糖。 ALTA 1L試験のALUNBRIG群（180 mg 1日1回投与）では、ALUNBRIGを投与された患者の56%が新たな高血糖または悪化したことが報告されています。 血清空腹時血糖値の実験室評価に基づくグレード3の高血糖は、7.5%の患者に発生しました。 ALTAでは、ALUNBRIGを投与された患者の43％が新たな高血糖または悪化した高血糖を経験しました。 血清空腹時グルコース値の実験室評価に基づくグレード3の高血糖は、患者の3.7%に発生しました。 ベースラインで糖尿病または耐糖能異常を示した患者20人中2人（10%）が、ALUNBRIG投与中にインスリンの投与を必要としました。 ALUNBRIGの投与開始前に空腹時血清グルコースを評価し、その後も定期的に監視します。 必要に応じて抗高血糖薬の投与を開始または最適化する。 最適な医学的管理で十分な高血糖コントロールが得られない場合、十分な高血糖コントロールが得られるまでALUNBRIGを差し控え、ALUNBRIGの減量またはALUNBRIGの永久中止を検討します。
胚・胎児毒性: その作用機序と動物における知見に基づき、ALUNBRIGは妊婦に投与した場合、胎児に害を及ぼす可能性があります。 妊婦へのALUNBRIGの使用に関する臨床データはありません。 胎児への潜在的なリスクについて妊婦に助言してください。 生殖能力を持つ女性には、ALUNBRIGによる治療中および最終投与後少なくとも4カ月間は有効な非ホルモン性避妊法を使用するよう助言してください。 生殖能力を持つ女性のパートナーを持つ男性には、治療中およびALUNBRIGの最終投与後少なくとも3カ月間は有効な避妊を行うよう助言してください。
ADVERSE REACTIONS
ALTA1Lでは、重篤な副作用がALUNBRIGを投与された患者の33%に発現しています。 疾患進行を除く最も一般的な重篤な副作用は、肺炎（4.4%）、ILD/肺炎（3.7%）、発熱（2.9%）、呼吸困難（2.2%）、肺塞栓症（2.2%）、無気力（2.2%）などであった。 ALTAでは、重篤な副作用は90mg投与群で38％、90→180mg投与群で40％に認められました。 主な重篤な副作用は、肺炎（全体5.5%、90mg群3.7%、90→180mg群7.3%）およびILD/肺炎（全体4.6%、90mg群1.8%、90→180mg群7.3%）であった。 致命的な副作用は3.7％に発現し、その内訳は肺炎（2例）、突然死、呼吸困難、呼吸不全、肺塞栓症、細菌性髄膜炎及び尿毒症（各1例）であった。
ALUNBRIGで最も多かった副作用（≥25%）は、下痢（49%）、疲労（39%）、吐き気（39%）、発疹（38%）、咳（37%）、筋肉痛（34%）、頭痛（31%）、高血圧（31%）、嘔吐（27%）および呼吸困難（26%）であった。
薬物相互作用
CYP3A 阻害剤。 強または中程度のCYP3A阻害剤とALUNBRIGの同時投与は避けてください。 グレープフルーツまたはグレープフルーツジュースもブリガチニブの血漿中濃度を上昇させる可能性があるため、避けてください。 強または中程度のCYP3A阻害剤の同時投与が避けられない場合は、ALUNBRIGの用量を減らしてください。
CYP3A 誘導剤。 強または中程度のCYP3A誘導剤とALUNBRIGの共用を避けてください。 中等度のCYP3A誘導剤の共存が避けられない場合は、ALUNBRIG.
CYP3A Substrateを増量してください。 ホルモン避妊薬を含む感受性の高いCYP3A基質とALUNBRIGを併用すると、感受性の高いCYP3A基質の濃度が低下し、効力が失われることがあります。
特定集団における使用
妊娠中
: ALUNBRIGは胎児に害を与える可能性がある。 生殖可能な女性には胎児への潜在的なリスクについて助言すること。
授乳。 ブリガチニブのヒト乳汁中への分泌、母乳育児中の乳児への影響、乳汁分泌に関するデータはありません。 授乳中の乳児には有害反応の可能性があるため、授乳中の女性にはALUNBRIGによる治療中は授乳しないよう助言してください。
生殖可能な女性および男性：
妊娠の検査について。
避妊：妊娠の可能性のある女性では、ALUNBRIGを開始する前に妊娠の状態を確認すること。 妊娠の可能性のある女性には、ALUNBRIGによる治療中および最終投与後少なくとも4カ月間は有効な非ホルモン性避妊法を使用するよう助言してください。 生殖能力を持つ女性のパートナーがいる男性には、ALUNBRIGによる治療中および最終投与後少なくとも3カ月間は効果的な避妊を行うよう助言してください。
不妊症：不妊症。
不妊症：ALUNBRIGは男性の生殖能力を低下させることがあります。
小児用：小児患者におけるALUNBRIGの安全性および有効性は確立していません。
老年用：ALUNBRIGは、小児用として使用されます。 ALTA 1L ALUNBRIG群およびALTAに登録された359名の患者のうち、26.7%が65歳以上、7.5%が75歳以上であった。 65歳以上の患者さんとそれ以下の患者さんの間で、安全性や有効性に臨床的に関連する差は認められませんでした。
肝臓または腎臓の障害。 軽度または中等度の肝障害、軽度または中等度の腎障害のある患者には、用量調節は推奨されません。 重度の肝障害または重度の腎障害のある患者さんには、ALUNBRIGの用量を減らしてください。
米国におけるALUNBRIGの全処方情報は、www.ALUNBRIG.com
タケダのがん領域における取り組み
当社のR&Dミッションは、科学、革新的技術、患者さんの生活の改善に対する情熱に取り組むことによって世界中のがん患者さんに新しい医薬品をお届けすることにあります。 血液治療薬、強力なパイプライン、固形がん治療薬など、患者さんが必要とする治療を提供するために、革新性と競争力の両方を維持することを目指しています。 詳細については、www.takedaoncology.com。
武田薬品工業株式会社について
武田薬品工業株式会社は、日本において研究開発型のバイオ医薬品企業として、科学を革新的な医薬品に変換することによって、患者さんに「より良い健康」と「より明るい未来」をお届けすることに努めています。 タケダは、4つの治療領域にフォーカスして研究開発に取り組んでいます。 タケダは、がん、希少疾病、神経科学、消化器病の4つの治療分野に注力しています。 また、血漿由来製剤やワクチンなど、ターゲットを絞った研究開発投資も行っています。 私たちは、新しい治療法のフロンティアを開拓し、強化された共同研究&Dエンジンと能力を活用して、強固で多様なモダリティのパイプラインを構築することにより、人々の生活の向上に貢献する革新性の高い医薬品の開発に注力しています。 当社の社員は、患者さんの生活の質を向上させ、約80カ国のヘルスケアにおける当社のパートナーと協力することに尽力しています。
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