注意欠陥・多動性障害および境界性パーソナリティ障害における情動調節障害

BY admin
|

協調性についての研究ADHDとBPDの合併症

精神医学の合併症は、すべての精神保健疾患に共通して見られ、ある時点で同じ個人に2つ以上の障害が存在することと定義されます。 原則的に，各障害はその個人の臨床症状に対して独自の寄与をするはずである。 しかし、2つの疾患の症状基準が著しく重複している場合、共存症の有病率の推定値は膨れ上がり、診断の線引きがうまくいかない、すなわち、artefactual co-morbidityとなる可能性があります 。 さらに、精神科の診断が、重複する症候群ではなく、まったく異なる疾患をどの程度反映しているのか、依然として不明である。 これは精神医学にとって特別な問題である。なぜなら、原因論的に異なる精神疾患を区別するために臨床で使用できる、有効なバイオマーカーや十分な感度や特異度を持つ他の客観的マーカーがまだ存在しないのである。 ADHDとBPDについては，2つの障害を分類するために用いられる具体的な症状は異なるものの，ED，衝動的なリスクテイク行動，不安定な対人関係など，多くの臨床的特徴が共通している。

ADHDとBPDの共起の高い有病率は文献で常に報告されている。 三次紹介施設でADHDの評価と治療のために紹介されたADHDの成人372人の大規模な入院・外来患者コホートでは，27.2％がDSM-ⅣⅡ（SCIDⅡ）の構造化臨床面接で評価したBPDの基準にも合致していた。 同様に、家庭医、地域医療クリニック、または自己紹介で紹介された成人335人のサンプルでは、SCID-IIで評価したBPDは、DSM-IV不注意サブタイプADHD（不注意の症状が6つ以上）の参加者の10%、複合サブタイプADHD（不注意と多動・衝動の両方の症状が6つ以上）参加者の24%に存在すると報告された。 同様に，一般医からBPDと診断され，治療のために紹介された成人患者181人のサンプルでは，38.1％がADHDを併発しており，22.7％が複合型の基準を満たしていた。

BPDの治療を求める外来診療所の成人女性118人のサンプルでは，高い共起率が報告された。 41.5％が小児期ADHDの基準を満たし（レトロスペクティブに評価），16.1％が小児期にADHDの基準を満たすと同時に，現在のDSM-IV複合型サブタイプの基準を満たしていた . しかし，臨床面接によって診断が確認された先行研究とは対照的に，境界性パーソナリティ障害の重症度とADHDの症状は自己報告式の質問票を用いて評価された。

思春期におけるBPDの現象論を調査するヨーロッパの研究プロジェクトから抽出した新興BPDの青年サンプル（n = 107）において，ADHDの陽性率は11%で，症状の重複を考慮して衝動の症状を除外しても推定値が減少しなかった 。 この割合は、臨床医による面接ではなく、自己報告によって現在のADHDの症状を評価したPhilipsenらの16%に近いものであった。 さらに，両者のサンプルは参加者の年齢に関しても有意に異なっていた。

人口サンプルに関しては，n=34,000人以上の成人を対象としたアルコールと関連する条件に関する全国疫学調査の結果，ADHD集団におけるBPDとの生涯併存率は33.0％であった。9798＞＜2742＞症状的重複＜6595＞＜6501＞BPDの症状とADHDの関連する特徴にはかなりの重複がある（表3）。 発症と発達の軌跡を考えると，両疾患とも小児期または思春期に出現し，永続的な特性的（非発作的）症状や行動を反映しているという意味で，「発達性」とみなすことができる。 ADHDとBPDの両方に共通する特徴的な症状の一般的特徴は、発症年齢や症状の経過を考慮しても、これらの診断を区別することは容易ではないことを意味している。 つまり、鑑別診断は、かなりの程度、2つの障害を定義するために使用される特定の症状や行動に基づいて行われる。

Table 3 ADHDとBPDの重複特徴

両方の状態を分類するための中核症状で最も顕著な重複は、衝動性である 。 しかし，ADHDとBPDの分類に用いられる衝動性の発現には，重要な質的な違いがある。 ADHDでは、衝動性とは、順番を待つことや順番を守ることが苦手、会話中にぼやく（例：人の話を遮る、聞き流す）、他人に割り込む（例：会話や活動に割り込む、他人のやっていることを横取りする）ことを指す。 これらの衝動的な症状は、成人のADHDの場合、必ずしも重度ではありませんが、重度になると社会的機能の障害や自己破壊的行動、危険を冒す行動につながることがあります。 ADHDにおける重度の衝動性の結果には、無謀な運転、乱交、対人関係の問題、攻撃的な行動などが含まれる。 BPDでは、衝動性は無謀な運転、万引き、浪費、暴食、薬物乱用、乱交など、自己を傷つけるよ うな行動によって定義される。 したがって、これらの障害のいずれかを持つ人々は、衝動的なリスクテイク行動を示すかもしれないが、診断の観点からは、それらはBPD診断の中核的症状であり、ADHDの関連する特徴に過ぎない。 これはBPDの診断分類における中核的な症状領域を反映しているが、ADHDでは診断を裏付ける関連臨床的特徴として認識されている。 しかし，ADHDでは，非併存例であってもEDは一般に認められ，心理社会的障害の独立した原因となっている。 このことは、特にADHDに伴うEDが重症の場合、BPDのEDと強く比較される。 記述的なレベルでは，ADHDの情動症状はWender，Reimherrらによる初期のWender-Utah基準でよく捉えられており，DSM-5のBPD基準におけるED症状とかなりの重複が見られる。

ED は次元的構成概念で，イライラや短気といった情動状態の急速かつ誇張した変化を指している。 Ashersonらのレビューによると、EDは成人のADHD患者の72～90％に認められ、ADHDの他の症状とは独立して、社会的、教育的、職業的な領域の障害を予測することが報告されている。 一方、EDはBPD患者の中核的な症状領域の1つであり、彼らはほぼ常に重度の持続的情緒不安定、内的緊張、怒りなどの感情のコントロールの難しさに苦しんでいる … 類似点があるにもかかわらず、BPDの患者は、成人のADHDと比較して、情緒不安定や攻撃的な衝動的反応の頻度と強度が高いことが示唆されている。 また、ADHDの患者は新奇性を求める傾向が強く、極端な外的刺激（性的活動や攻撃的行動など）を通じて感情を調節するのに対し、BPDの患者は否定的感情や内面の緊張を緩和するために自傷行為に及ぶ傾向があると説明する人もいる …。 しかし、ADHDにおける自傷行為や自殺傾向については、最近の文献で強調されている。 しかし、現象的には、EDは複雑な構成であり、ADHDとBPDの両者に共通する特徴、特に高まった怒りの感情や怒りをコントロールすることの困難さ（BPDでは基準8）などを有している。 また、情緒不安定は両疾患の類似した周期性気質パターンを反映しているという指摘もある。 . 全体として、ADHDで見られるタイプのEDが、BPDで見られるものと質的に似ているか異なっているかは依然として不明である。 この問題を正確に調査する一つの方法は，外来評価を用いることである。

ED in ambulatory assessments

Emotions are time- and context-dependent processes which are not adequately captured by retrospective and cross-sectional reports . しかし，臨床現場では，情動の評価はすべて面接や自己報告式の評価尺度に頼っており，それらは非常に主観的で，後方視的な想起に基づく可能性がある。 これらの方法は、個人の記憶や面接者のスキルに依存するため、変動する情動症状の評価の妥当性を制限し、評価時の精神状態によって色付けされる可能性がある。 例えば、BPD患者は最も極端で強烈な気分の変化を覚えていないことが報告されている。 生態学的妥当性の高いアプローチとして、外来評価や経験サンプリングとしても知られる生態学的瞬間評価（EMA）があり、これはリアルタイムの経験を繰り返し評価するものである。 EMAは個人内の感情のダイナミクスとその変化を経時的に正確に測定する効果的な方法である。

BPDでは、いくつかのEMA研究で感情の不安定さのダイナミクスが研究されている。 BPD50名と健常対照者50名を対象にした24時間外来モニタリング（15分間隔）を用いた研究では、BPD群は負の値の感情を過大評価し、正の値の感情を過小評価することが、レトロスペクティブとEMAの評価を比較して明らかになった … 一方、健常対照群では、正の価の感情を過大評価し、負の価の感情を過小評価していた。 また、BPDの患者は、個人内変動や短期的な変動が大きいことも明らかにされている。 また、外来通院中のBPD患者34名とうつ病患者26名を対象に、EMAを1ヶ月近く使用して比較した研究では、BPD群の恐怖、敵意、悲しみについて、時間の経過とともに不安定性が大きくなる（すなわち、ある評価から次の評価への変化が大きくなる）ことが示された . また、EMAを用いて、健常対照者と比較して、BPD患者は陰性情動の頻度と強度が高く、陽性情動の頻度と強度が低いことが報告されている。 さらに、34のEMA研究の最近のレビューでは、BPD患者は回避的緊張の持続時間が長く、そのためベースラインの感情状態への復帰が遅いことが明らかになった。 健常対照者（n＝47）と比較して，ADHD患者（n＝41）は，陰性感情（イライラ，フラストレーション，怒り）の不安定性と強度が有意に増加した。 また、「悪い」ライフイベントに対する怒りなどのネガティブな感情の反応性がより高いことも示された。 本研究は男性のみを対象とし，特に併存疾患を持つ患者を除外した。

批判的に言えば，ADHDとBPDの患者集団におけるEDを対比する立場から，EMA法を用いて両患者群における現象を検討した研究はない。 さらに，感情変化が起こるときの自然主義的な文脈や状況（どこにいるか，誰といるか，何が起こったか等）についても追加的な情報を収集することで，異なる障害における感情変化の障害特異的な文脈的トリガーを特定することができる可能性がある。

Neurobiological correlates of ED in ADHD and BPD

ADHDとBPDにおける感情調節障害の症状が重なることから，2つの疾患における感情調節障害の共通の神経生物学的基盤が疑問視されるようになる。 ADHDでは、EDに対して2つの競合する仮説が提唱されている。 まず、「制御障害仮説」は、EDがADHDと同じ認知・神経プロセス、例えばトップダウンの実行制御やボトムアップの状態調節因子の障害によって引き起こされると提唱するものである。 このモデルでは、EDは、ADHDの症状を引き起こすのと同じ神経認知の欠陥の別の表れであるとされています。 代替的な「感情仮説」は、EDは、ADHDの症状をもたらすものとは別の、感情の調節に直接関連する神経過程の障害を反映しているとするものである 。 現在までのところ、蓄積された証拠は、情動仮説のほうを指している。 この結論は、2つの重要な出版物によって裏付けられている。 まず、ADHDにおける認知能力の障害（抑制、ワーキングメモリー、衝動的反応、反応時間の遅さと変動など）を調査したところ、これらはEDとは別にADHDの症状と関連していることがわかった。 このことは、ADHDにおけるEDの存在を説明するのは、異なるプロセスであることを示唆している。 その後、ADHDの子どもを対象とした安静時機能的磁気共鳴画像法（fMRI）研究から、ADHDとは別に、EDは両側扁桃体と内側前頭前野の間の正の固有機能結合（iFC）の増加、扁桃体と両側島・上側頭回間のiFC減少に関連していることが明らかになりました。 これらの知見は，EDが情動制御ネットワークの障害と関連していることを示唆しており，ADHDとの直接的な関連は認められなかった。

BPDに関しては，情動制御ネットワークの中心的役割を示唆する重複した知見がある。 fMRI研究の批判的レビューでは，感情過敏や激しい感情反応などの感情過敏は，扁桃体の活動増加と前頭前野の制御領域の活動減少と関連していると結論付けている。 特に、前帯状皮質の活動と変動が一貫して減少していることが確認され、内側および背外側前頭前野は研究間で変動する活動を示した。 全体として，大脳辺縁系皮質活動の増加と前頭前野活動の減少は，前頭辺縁系抑制ネットワークの障害を示唆した。

安静時fMRIは，BPD患者の感情調節課題前後の固有機能結合を対比し，感情回路の調節障害をさらに支持した。 BPD患者の感情過敏は，扁桃体と両側島，背側前帯状皮質間の固有結合の増加と関連し，一方，感情反応の制御障害は，中央執行前頭葉領域とsalience network間の固有結合の減少と関連していた． 全体として、感情制御に関する所見のパターンは、HulvershornらによるADHDの報告と同様であった。

両疾患のEDに関するこれらの知見が重なることから，扁桃体の機能および神経回路のトップダウンとボトムアップの調節の変化が関与する，両疾患のEDに共通の基盤が存在する可能性があることが示唆された。 しかし、後述するように、エビデンスに基づく治療法は両疾患で全く異なることから、ADHDとBPDでは感情回路の乱れの根本原因が異なり、異なる治療に対する反応の違いを説明できる可能性があることが示唆された。 それにもかかわらず，これらの知見は，EDと同等の神経生物学的基盤を持つ患者の少なくともサブセットにおいて，共通の治療形態が存在する可能性も示唆している。

Genetic and environmental risk factors

ADHD

ADHDの病因において遺伝要因が中心的役割を果たすことが確証されている。 この障害はADHD患者の生物学的親族の間で集約され，双生児研究では，子どものADHD症状の親や教師の評価について70～80％の範囲の遺伝率が推定され，ADHDの臨床的診断例についても同様の推定がなされている。 成人では、ADHDの症状を自己評価すると、遺伝率は30～50％と低く見積もられる。 しかし、成人のADHDの臨床診断や、親の評価と自己申告を組み合わせた場合の遺伝率の推定値は、子どもの場合と同様である。 これらの研究から，小児期と成人期のADHDの分散は，遺伝的要因と非共有環境要因によって最もよく説明され，遺伝的影響から独立した共有環境要因の役割はないことがわかった。

以前の候補遺伝子研究では，ドーパミンとセロトニン系遺伝子内の遺伝子変異に有意な関連があることがわかったが，ゲノム全体のアプローチではまだ再現されていない。 最近までADHDのゲノムワイド関連研究（GWAS）では，測定された遺伝的分散による遺伝率は約30％と推定されていたが，ADHDのリスクを増加させる遺伝子変異は同定されていない。 20,183人のADHD患者と35,191人の対照者というはるかに大規模なサンプルを用いた最新のGWASでは、ゲノムワイドな有意水準（p < 5 × 10-8）を超える12の独立した遺伝子座が特定され、ADHDの発症に影響を与える効果の小さい多数の共通変異の存在が確認された 。 9798>

BPD

ADHDの遺伝子に関する文献ほど広く展開されてはいないが，BPDの病因に遺伝的影響があることを示唆する研究が増えてきている。 BPDの特徴の家族性集合を支持する証拠があり，双生児研究の結果では35～67％の範囲で遺伝率が推定されると報告されている。 残りの分散は，ADHDと同様に，共有された環境的影響ではなく，独自の影響によって説明される可能性があるという点で研究者間のコンセンサスが得られている。 1つはPersonality Assessment Inventory-Borderline Features Scaleを用いてオランダの2つのコホート（n＝7125）を評価し，第5染色体上に有望なシグナルを見出したもので，これは髄鞘形成に関わるタンパク質であるSERINC5に対応する。 この領域の7つの一塩基多型（SNPs）のp値は3.28×10- 6から8.22×10- 7であったが、ゲノムワイドな有意水準には達していなかった … もう一つの最近のGWAS研究は、n = 998人のBPD患者とn = 1545人の精神科の対照者を対象として行われたものである。 遺伝子解析の結果、1番染色体のDPYD (1.20×10- 6) と2番染色体のPKP4 (8.24×10- 7) の2つがBPDに有意に関連したが、どのSNPもゲノムワイドで有意な関連は見られなかった。 BPDにおけるこれらの特異的な知見はADHDの知見と重ならない。

BPDとADHDの共通の遺伝的危険因子

二つの疾患の間に症状の重複があるという証拠があるが，これが重複する遺伝的影響を反映しているかどうかを調べた研究はこれまで一つしかない。 双子標本を用いて，ADHD症状と4つの下位尺度（情緒不安定，アイデンティティ問題，否定的人間関係，自傷）からなる境界性人格特性の間に高い表現型相関（r＝0.59）が見いだされた。 著者らは、この表現型の相関は、49％が遺伝的要因、51％が環境要因で説明されることを見出し、ADHDとBPD特性の共存の原因として、病因の共有があり得ることを示唆した。 ADHDとBPDの双生児研究では，遺伝的影響と環境的影響のパターンは似ており，ほとんどのADHDの研究で遺伝率の推定値がやや高くなっている。 しかし，遺伝率は測定誤差を含む非共有環境の残存と，使用される測定法の信頼性の関数であることに注意することが重要である。 ADHDとBPDの両方において、共有環境の主効果（双子の類似性を説明する、双子が共有する環境効果）を示す証拠はないが、共有環境は、遺伝子と環境の相互作用を通じて主要な役割を果たす可能性がある。 したがって、両疾患とも、環境ストレス因子に対する感受性に遺伝的な個人差があるものと思われる。 ADHDとBPDの比較的高い遺伝的相関は、診断例ではなく一般集団における特性スコアの相関に基づいているが、ADHDとBPDの頻繁な共起を説明しうる、かなりの程度の根本的共有病因を示唆するものである。 両疾患の遺伝的重複だけでなく，EDなどの特定の症状領域との重複を調べるために，さらなる研究が必要である。