活性化プロテインC抵抗性（APCR）、第V因子ライデン（FVL）、5世代にわたってFVLが存在する家系の症例報告。
Activated Protein C Resistance (APCR), Factor V Leiden (FVL), and a Case Report of a Family with FVL over 5 generations.
1992年より前に特殊凝固検査室で3つの遺伝性血栓危険因子の検査を行っています。 アンチトロンビン（以前はATIIIとして知られていた）、プロテインC、プロテインSの欠乏が静脈血栓塞栓症（VTE）に関与しているとされた。 これらを合わせても、遺伝性再発性VTEの約7％を検出するに過ぎない1。 1993年、Dahlbackらは活性化プロテインC抵抗性（APCR）を報告した。 1994年、Bertinaは第V因子ライデン（FVL）変異の特徴とその原因および影響について報告した。 第V因子ライデン（FVL）変異は、血栓促進状態をもたらす血液凝固経路の中で最も一般的な遺伝子変異であることが判明し、脳卒中のメカニズムを理解する上で重要な遺伝子と考えられています2、3
第V因子ライデン（FVL）変異があると、APCによる分解に対するFVaの抵抗性が生じます…。 4,5
APC抵抗性の表現型は、血栓症の90％以上の症例において、第V因子遺伝子の変異に起因し、第V因子タンパク質のArg506®がGln（Q）に置換されていることになります。 FVLヘテロ接合型変異は、白人（2-15％、地理的集団により異なる）、特に北欧の集団に多く見られる。
第V因子：Q506または第V因子遺伝子の他の変異に対する選択性は、APCによる不活性化に対して蛋白質を耐性化させることになる。 その後、トロンビンの生成と制御に関与する他の血漿タンパク質の濃度を正規化することによって増加します。 これを達成するために、検体血漿を第V因子試薬血漿であらかじめ希釈し、APTT試薬とともに標準化された時間インキュベートする。 その後、APC非存在下および存在下でCaCl2の添加により凝固が誘発され、血栓形成の時間が記録されます。9,10,11
この血栓ベースの測定法は、血漿サンプルにAPCを添加すると、血漿サンプル中のFVaおよびFVIIIaの不活性化によりAPTTの延長が引き起こされるという原理にもとづいています。 このスクリーニング検査の感度および特異性は、患者の血漿を FV 欠損血漿で前希釈することにより改善されている。これにより、ヘパリンまたはワルファリンの投与を受けている患者、あるいは FV 以外の因子欠乏による APTT 異常を有する患者の評価が可能となる。 検査は、APCを添加した場合と添加しない場合のAPTTを実施することで進められます。 APC比は、APC添加試料の凝固時間（FVaとFVIIIaが破壊されるため、結果は長くなるはずです）をAPC無添加試料のCTで割った値で計算されます。 特定の装置と試薬の組み合わせで、カットオフ値を設定し、その値より小さい場合にAPCRと判定します。 妊娠、経口避妊薬の使用、FVIIIの上昇、脳卒中の後遺症などの後天的な条件でもAPCRを生じることがあり、その場合はFV欠乏血漿を含まない測定法を用いてAPCR表現型を検出することができる。 FV Cambridge や HR2 ハプロタイプのホモ接合体など、他の稀な先天性疾患が APCR を引き起こす可能性があります。 APCR を持つ人の 10％は FVL 遺伝子変異を持たないので、遺伝性 FVL の臨床診断には、FVL 遺伝子変異の凝固検査と分子（PCR）検査の両方が必要です。 FVL遺伝子変異が確認されない場合、他の遺伝子変異によるAPCRのPCRによる確認検査が研究室で可能である。4,12
APCRとFVLについてもっと知るために、ダイアファーマはそのウェブサイトDiapharma.comにFVL障害と検査に関する膨大な情報を掲載しています。 APCRの理論や性能、歴史、FVLに関する情報など、多くの情報を得ることができます。 ぜひご覧ください。
この通信の残りの部分は、非常に興味深いケースレポートを扱います。 私はいつも、血栓症について評価してもらいたいと思っていました。 彼らは脳虚血、一過性脳虚血発作（TIA）、心房細動、失語症、心筋梗塞の長い病歴を持っています。 彼らは皆、総コレステロール値が140mg/ml、HDLが100mg/dlといった素晴らしい脂質プロファイルを持っている。 しかし、それでも50歳前後から深刻な健康問題を抱えている。
この家族では、父親、2人の息子、1人の兄弟、叔父、3人の男性のいとこ、および血縁関係にある他の数人の男性のいとこが、すべて脳卒中と心臓発作を経験していますが、深部静脈血栓症や肺塞栓症を示す証拠はありません。 しかし、何人かは心房細動を患っています。
私は被験者の1人に焦点を当てようと思います。 この家族の民族的背景は、南テキサスで顕著なドイツ系アメリカ人であることが興味深い。
この被験者は69歳の白人男性で、心房細動の長い病歴がある。 最初は発作的で、次に間欠的、最後に持続的であった。 3回の心房心筋焼灼術を受けたにもかかわらず、である。 いずれのアブレーション手術も3週間より長く不整脈を改善しなかった
2019年11月、対象者は腕や指のしびれやしびれ、その他言語障害、バランス障害、記憶障害などの神経症状を経験していると主治医（PCP）に報告しました。 彼は神経科医に紹介され、頸部と脳のMRIをオーダーしました。 MRIの結果、頸部狭窄が認められ、2つの小脳梗塞および/または転移の可能性があるとされた。 PCPは心臓専門医と相談し、彼を血液腫瘍専門医に紹介した。 その予約の前に、対象者は一過性脳虚血発作（TIA、軽い脳卒中）を経験した。 彼は慢性心房細動のためにアピキサバンを服用していたので、このことは彼の医師全員を悩ませた。 その後、アスピリン81mgが追加された。
PCPに、アスピリンをNSAIDと同時に服用していることが報告された。 NSAIDはアスピリンの効果を無効にする可能性があることを告げられた。 NSAIDs（ナプロキセン）を投与する30分前か8時間後にアスピリンを服用するようにとのことであった。 この後、彼のチームはNSAIDの投与を中止した。 アスピリンとアピキサバンを含む長い薬物療法を行っています。
血液検査は、特殊な凝固検査を専門とする研究所に送られました。
血液検査の結果は以下の通りである。
| ASSAY | RESULT(S) | REFERENCE RANGE | |||
| PNH profile | フローサイトメトリはPNH存在の証拠なし | Antibodies used was CD15、CD45、CD64.S.A.C.D.D.D.D.D.D.D…………………………..D.D, CD235a | |||
| アンチトロンビン活性 | 132% | 80-…120% | |||
| アンチトロンビン抗原 | 27mg/dl | 19-30mg/dl | |||
| Β2 糖蛋白質 IgG.IgG.IgG.IgG.IgG.IgG.IgG.IgG.IgG.IgG.IgG, IgM IgA | <9 for all | OR <20 for all | |||
| プロテインS抗原 Total | 124% | 70-> | |||
| Protein S antigen Free | 146% | 57-171% | |||
| Protein S activity | 146% | 70-に相当する。150% | |||
| プロテインC活性 | 150% | 70-180% | |||
| 102% | 70-140% | ||||
| 1.5l | or=2.1 ratio | ||||
| ホモシステイン | 8.5 umol/L | <11.4umol/L | |||
| PTT-LA Screen for LA | 35 sec, | < OR=40 sec. | |||
| DRVVT Screen for LA | 49 sec.の場合、LA | の間に1秒以上の差がある。 | <OR=45 sec. | ||
| DRVVT confirm for LA | 56 sec. | <OR=45 sec. | |||
| DRVVT ratio | 0.88 | <1.1.0 | 56 sec. | 56 sec.1 DRVVT for LAOr=15 sec.DRVVT for LAOr=15 sec.021 | |
| プロトロンビン20210A | 変異体検出せず | 正常 | |||
| ファクターVライデン（R506Q） | 1コピー変異体陽性- | 1コピー変異体陽性- | 正常 | 変異体検出せずheterozygous | Positive result evident of inherited thrombophilia |
| Lipoprotein (a) | <10nmol/L | <75nmol/L | |||
| LDH | 280U/L | 135.0-225.0 U/L | |||
| CBC/CMP | 重大な異常結果なし。 |
APCR異常と分子検査のFVL異型性変異の所見は彼の血栓問題の原因を示唆するものです。
対象者は、ドイツ系民族が多く住むテキサス州南部で、5世代に渡る家族の移民と生活の歴史について本を書いているところである。 死亡診断書や検死報告書など、手に入る限りの情報を求め、5世代にわたって調査している。 T最近まで遺伝カウンセリングが存在しなかったのは残念です。 この家系でFVL遺伝子変異が見つかったことで、彼と彼の家族が経験した問題について多くのことが説明できる。 この遺伝子変異が見つかった後、家族全員にこの異常の有無を検査するよう勧められました。
以下の情報は、アメリカ内科学会が最近行った、第V因子ライデンに関するウェブサイトChoosing Wiselyの投稿からです。 まず、表現型活性化プロテインC耐性（APCR ）比率測定をオーダーしてください。
サポート：深部静脈血栓症や肺塞栓症などの血栓事象を引き起こす、第VIII因子上昇や抗体媒介APCRなどのいくつかの後天的APCR状態が存在する。 さらに、いくつかの第V因子ライデン非依存性突然変異は、血栓症と関連している可能性があります。 ベストプラクティスのガイドラインでは、初回検査としていくつかの表現型血栓ベース APCR 比測定法を用いて APCR を検査し、APCR 比測定法の陽性結果を分子レベルの第V因子ライデン測定法でフォローアップすることが推奨されています。 現在利用可能なほとんどの表現型検査は経済的であり、分子検査との一致率は95％以上、臨床的感度は99％までである。 メディケアの償還率に基づけば、初期段階の表現型検査に切り替え、その陰性的中率を頼りにAPCR陽性検体の追跡遺伝子型検査を行えば、75％のコスト削減が可能である。 FVL 変異検査は静脈血栓塞栓症の原因を特定するためにしばしば実施されますが、APCR 比 率検査はより低いコストでより高い臨床感度を提供します。 急性血栓症、ライン関連血栓症、または抗凝固療法中に血栓ベースの血栓症リスク検査が指示される場合、APCRは妥協され、FVL変異アッセイが主要アッセイとして使用されます
- Francis JL. (198810) 凝固性亢進の臨床検査学的検討。 Semin Thromb Hemost, 24L111-126
- Dahlback B, Calrsosn M, Svensson, PJ 1993. 活性化プロテインCに対する抗凝固反応不良を特徴とする、これまで認識されていなかったメカニズムによる家族性血栓症：活性化プロテインCに対する補因子の予測。 90:1004-1008
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- Trossaert M, Conard J, Horrellou MH et al: The modified APC rresistance Test in the Presence of Factor V deficient Plasma can be used in Patients without Oral Anticoagulant.In Japan: APC耐性試験（第V因子欠損血漿がある場合）は、抗凝固剤を使用していない患者にも使用できる。 Thromb. Haemost. 1996;73:734-735.
- Cadoy Y, Sie P, Alhenc-glas M et al: Evaluation of APC Resistance in Plasma of patients with Q506 Mutation of Factor V (Factor V Leiden and Treated by Oral Anticoagulants.). Letter to the Editor.Thtromb Haemost. 1995. 73:734-735.