画期的発作-予防と診断へのアプローチ

Q：なぜ画期的発作に注目する必要があるのですか？

A：あるてんかん患者が発作のない状態（発作コントロール）を持続した後に突然発作を起こすことを、一般には画期的発作と呼んでいます。 このような発作が発生した場合、患者様にとって深刻な臨床的影響を及ぼす可能性があります。 例えば、患者さんは病院での診察や救急室での評価が必要になることがあります。 骨折や頭部外傷が発生することもあり、入院が必要となることもあります。 破瓜発作が進行性の発作状態、すなわち「てんかん重積状態」に移行した場合には、気道やバイタルサインの評価、静脈アクセスの確立、血液検査、発作状態を止めるための抗てんかん薬の投与など、確立された一連の救命措置が必要となります。

何が突発性発作を引き起こすのか

突発性発作の予期せぬ発生には、多くの原因が考えられます。 臨床医が検査を忘れがちな重要な要因として、処方された抗てんかん薬（AED）のノンアドヒアランス（服薬不遵守）の可能性があります。 服薬アドヒアランスはすべての疾患において重要ですが、てんかんにおいては、服薬アドヒアランスの欠如が画期的発作やそれに伴う合併症の出現につながる可能性があるため、特に重要なのです。
破瓜発作の発生には、患者様と薬剤の両因子が関与している可能性があります。 患者要因には、感染症の発症、重度の精神的ストレス、睡眠不足、ナトリウム濃度の低下や血糖値の著しい変化などの代謝的事象が含まれます。 また、光の点滅やビデオゲームなどの刺激的な要因も、発作を誘発することが知られています。 血清AED濃度の低下は発作を誘発する可能性があり、その原因は多岐にわたります。 例えば、肝代謝を誘導する薬剤を投与すると、肝臓で代謝される一部のAEDの濃度が低下し、発作のリスクが高くなることがあります。 また、発作閾値を低下させることが知られている薬剤があり、そのような薬剤を追加することは、確実に患者さんを突破発作に導く素因となります。 その他の可能性としては、AEDの中止または漸減があり、離脱発作を引き起こす可能性があります。 逆説的ではありますが、AEDの投与量の増加によって発作が誘発されるケースも稀に存在します。 例えば、フェニトイン中毒の症例で報告されています。

抗てんかん薬治療のアドヒアランスを損ねる、あるいは中止する要因は何でしょうか

てんかんのノンアドヒアランスには多くの原因が考えられます。 認知機能障害や疲労などの副作用は、一般的にAEDの使用と関連しており、これらの事象の発生により、患者は服薬量を減らさざるを得なくなることがあり、時には医師に通知することなく服薬することもあります。 また、体重増加や性機能障害など、患者さんが話題にしたがらないような有害事象が発生することもあります。 服用方法が複雑であることも、この問題の一因である。 例えば、摂取しなければならない錠剤の数が多い、1日のうちで服用する時間が異なる、自己投薬のために患者が日常生活を中断しなければならない頻度が高い、などはすべて服薬アドヒアランスを低下させる可能性があります。 言葉の問題も、臨床医が患者にアドヒアランスと服薬指導の重要性を効果的に伝える妨げになることがあります。
服薬のし忘れも服薬アドヒアランスの低下につながりますが、これは誰にでも（臨床医にも）起こりうることですが、てんかん患者さんにとっては破壊的な影響を与える可能性があります。 また、患者が治療の本質と服薬継続の重要性を十分に理解していない可能性もあります。たまたま非服薬期間中に発作が起きない期間が長かった場合、その患者は服薬を省略しても影響が少ないという誤った自信に誘われるかもしれません。

非服薬に関連する破瓜発作に関連する結果は何か？

入院やモニタリングを必要とする傷害のリスクに加えて、経済コストや死亡率に大きな影響がある。 我々は、65歳以上のてんかん高齢者集団におけるノンアドヒアランスの有病率とコストへの影響を調べるために、統合医療情報サービスのデータを利用したレトロスペクティブ分析を行った1。アドヒアランスは、AED再処方までの日数に対する薬剤供給総日数の割合を推定する標準的な分析ツール、薬剤保有比率（MPR）を用いて評価した。 MPRが0.8以上であれば良好なアドヒアランス、0.8未満であれば非アドヒアランスと判定されます。 この研究の結果は非常に憂慮すべきもので、調査対象となった患者の約41%がMPR比0.8未満であり、事実上患者集団の半数がアドヒアランス不良であったということになります。 この非服従性は重篤な発作の発生とも強い相関があり、その結果、医師の診察室、救急部、病院への受診回数が全体的に増加したのです。 また、入院のリスクも大幅に増加し、アドヒアランス不良による追加介入の結果、患者さん一人当たり約2,400ドルのコスト増となりました。 これらの統計は、てんかん患者のアドヒアランス不良に関連する問題を過小評価している可能性さえあります。なぜなら、一部の患者は、大きな発作に直面しても、病院に追加の治療を求めなかったと考えられるからです。
AED非遵守に伴うリスクは、最近発表されたRANSOM (Research on Antiepileptic Non-adherence and Selected Outcomes in Medicaid) 研究2でもグラフで実証されています。 メディケイドのデータを用いたこのレトロスペクティブな調査では、MPRを利用している18歳以上のてんかん患者のAEDアドヒアランスを調査し、アドヒアランスがない期間は、アドヒアランスがある期間と比べて、救急部への受診、入院、骨折、自動車事故による負傷の発生率が著しく高いとの関連を発見しています。 さらに、AEDを服用していない患者さんは、服用している患者さんに比べて死亡リスクが3倍高くなることもわかりました。 しかし、臨床医が最適なAEDを選択する際には、潜在的な副作用、投与の容易さと頻度、費用対効果、薬物相互作用など、考慮すべき他の要素もあります。 私は、AEDを処方する臨床医には、AEDによく見られる副作用と、検討中の個々の薬剤に特有の副作用の可能性を検討することをお勧めします。 薬剤情報を熟知することで、臨床医は患者と一緒に薬剤の特性を確認し、潜在的な副作用や、自律的に服薬を中止する前に医師に連絡する必要性について警告することができるようになります。
服薬不遵守による画期的発作の発生を抑えるという点では、患者の服薬遵守を改善するための臨床医が使える戦略があります。 そのひとつが、医師と患者の関係をより良いものにするための努力と、患者がなぜ薬が必要なのか、どのような服用方法があるのか、起こりうる薬物相互作用や副作用を理解するために時間をかけることです。 また、指示や情報を文書で提供することも有効です。
コミュニケーションは明らかに大きな役割を果たします。 私たち医師がつい使ってしまう専門的な医学用語を避け、より簡単な素人用語を使うことが重要です。 私はよく「トークバック・テクニック」を使って、わかりにくい概念をシンプルなアイデアに置き換えています。 患者さんに説明をして、治療内容や服用方法について、患者さんがどう理解されているのか、私に復唱してもらうのです。 ここでの一般的なコンセプトは、患者教育を促進し、AEDの服薬不良が健康に及ぼす影響を強調することです。
個々のケースで、服薬不良のリスクが懸念される場合は、電話でフォローアップし、患者が確実に薬を服用していることを確認することが可能です。
患者のアドヒアランスへの取り組みに加え、先発医薬品からジェネリック医薬品への置き換えに関しても、重要かつ非常に議論の多い議論が続いています。 コスト削減の観点から、先発医薬品を後発医薬品に置き換えることは魅力的かもしれませんが、この方法には、主に生物学的同等性の観点から、多くの潜在的な懸念事項が存在します。 後発医薬品は、先発医薬品との同等性が80〜125％であることがFDAの承認条件となっており、先発医薬品を後発医薬品に置き換えるということは、患者さんが毎回異なる処方の医薬品を処方される可能性があることを意味しています。 このような生物学的同等性のばらつきは、患者の血流中の有効薬物濃度に月ごとに大きな差をもたらし、その結果、画期的な発作を引き起こす可能性があります。
同様の意見は米国神経学会やてんかん財団からも表明されており、最近の研究はこの懸念を実証していると考えられます3-8（表2、3参照）。

突発性発作に対処するために、今後の研究や医薬品開発に何が必要か

この分野の研究は、突発性発作の特定の原因に特化する必要があると感じています。 例えば、アドヒアランスの場合、患者さんのAEDに対する姿勢や懸念、また、患者さんのAEDの最適な服用を妨げている具体的な要因について、より深く理解するための研究が必要だと思います。 また、薬物相互作用については、各薬剤のレジメンへの導入に際し、厳密な調査が必要です。
突発性発作を引き起こす中枢神経系の疾患については、これらの疾患がどのようなメカニズムで発作を引き起こすのか、解明すべきことが多くあります。 ■