肝化学検査正常のアミロイドーシスによる大量の肝腫大

要旨

アミロイド軽鎖（AL）アミロイドーシスは、カッパまたはラムダのサブタイプの、誤って折り畳まれた繊維状のタンパク質が、プラズマ細胞の増殖によって1つ以上の器官に沈着する疾患である。 肝臓が主な臓器系として侵されることはまれで、アミロイド沈着の影響を受ける唯一の臓器であることも稀です。 肝障害では、肝腫大と血清アルカリホスファターゼの上昇が最も一般的な臨床所見である。 われわれは，肝アミロイドーシスに続発する著明な肝腫大と，骨髄病変およびネフローゼ症候群を併発して消化器内科を受診した50歳男性の症例を報告する． 生検とコンゴレッド染色により，肝構造の95％が置換され，骨髄の80％がアミロイド沈着で置換されていることが確認された． これらの所見にもかかわらず、肝化学的検査、腎機能、血球数は正常であった。 本症例は，原発性肝アミロイドーシスという珍しい所見であるだけでなく，本疾患の非典型的な病態を示すものである． まれではあるが、ALアミロイドーシスは、原因不明の肝腫大、ネフローゼ範囲の蛋白尿、駆出率維持の心不全、疲労、体重減少、意義不明の単クローン性ガンマ症の既往を呈する患者の鑑別診断の対象となるべきである。

© 2020 The Author(s). 発行：S. Karger AG, Basel

はじめに

アミロイドーシスは、一つ以上の臓器にアミロイド蛋白の細胞外沈着を生じるまれな疾患群を包含している。 アミロイドの沈着は、不溶性の線維形成性タンパク質の凝集体である。 アミロイドの進行性蓄積は、組織の構造を破壊し、臓器機能不全を引き起こし、重症の場合は生命を脅かす臓器不全を引き起こします。

アミロイド軽鎖（AL）アミロイドーシスは、以前は原発性アミロイドーシスと呼ばれ、全身性アミロイドーシスの最も一般的なタイプに属します。 形質細胞の単クローン性増殖や他のB細胞性リンパ増殖性疾患の患者において、クローン性免疫グロブリン軽鎖の過剰産生により発症する。 ALアミロイドーシスに罹患する患者の多くは50歳以上であり、有病率および発症率は女性よりも男性で高くなっています。 多発性骨髄腫の全患者の約 10～15%に発生します。 AL アミロイドーシスで最もよく侵される臓器は心臓です（患者の 71％）。 ALアミロイドーシスの肝臓への関与は一般的ですが、アミロイド沈着によって影響を受ける唯一の臓器であることは稀です。 肝臓が侵された場合、アミロイドは肝類洞に沿ったDisseの空間内や肝血管の壁に沈着する。 肝アミロイドーシスの臨床症状は通常軽度で、しばしば肝腫大、血清アルカリホスファターゼおよび他の肝化学物質の上昇を伴います。 まれに門脈圧亢進、肝破裂、肝腎不全がみられる。 今回、肝腫大とネフローゼ症候群を呈し、肝化学成分や腎機能が正常であった珍しい原発性肝アミロイドーシスの症例を報告する。

症例提示

肥満、メトホルミンとインスリンでコントロールされている2型糖尿病、オメプラゾールで治療中の逆流性食道炎を有する50歳白人男性は、常に右上四肢の膨満感の不快感があり、過去4年間に18kgの体重減少、そのうち先月に4.5kgの体重減少があったため当院へ紹介されました。 トランスアミナーゼは過去20年間に最大で正常値の2倍まで変動していた。 15年前の肝生検では，中等度の炎症性浸潤を伴う肝脂肪症，断片的な壊死の病巣，橋渡しを伴わない線維化がみられた． 来院時，患者は早期の満腹感，吐き気，起立性めまい，慢性咳嗽，筋萎縮を訴えた． 胸痛，呼吸困難，動悸，排尿障害は否定的であった． 家族歴は，糖尿病，大腸癌が陽性で，肝疾患，アミロイドーシスはなかった． アルコール依存症やウイルス性肝炎のリスクファクターは否定された． CT（コンピュータ断層撮影）検査で左葉を中心とした肝腫大を認めたが、他に異常はなかった（図1）。 最近受けた大腸内視鏡検査では，矮小な過形成性ポリープが認められた（図1）． 腹部のアキシャルスキャン（a）とコロナルスキャン（b）で、著しく拡大した肝臓を示す。

身体診察では、血圧110/66、体重79.8kg、BMI27.4であった。 前胸部上方に毛細血管の隆起を認め、心電図検査では異常はなかった。 左肝葉は剣状突起下7cmに触知され，脾腫，腹水，足底浮腫は認められなかった． 臨床検査値は、アルブミン3.6 gm/dL、アルカリフォスファターゼ85 IU/L、ALT 14 IU/L、AST 24 IU/L、総ビリルビン0.57 mg/dL、総蛋白6.8 gm/dL、BUN 9.8 mg/dL、クレアチニン 0.73 mg/dL、血糖96 mg/dL、血小板数37万1000、MCV89、HbA1C 5.7.

24時間尿では総蛋白6.3g、尿免疫固定法では微量のモノクローナル遊離λ軽鎖、血清蛋白電気泳動では急性炎症性パターンが認められた。 血清の免疫固定法ではモノクローナル蛋白は検出されなかった． APTT，INR，CK，HBsAg，HCV Ab，AFP，TTG IgA，総IgAは正常または陰性であった． 上肢の神経伝導検査は正常であった． 心エコーは非特異的であった． 肝生検では，非晶質，好酸球性，球状の沈着物が標本の95％を占め，主に類洞に浸潤し，まれに無傷の肝細胞を認め，門脈線維化が認められた（図2）． Congo red染色により、偏光下で緑色の複屈折を示す好酸性物質が認められ、λ免疫グロブリン軽鎖からなるアミロイドであることが確認された（Fig.2）。 脂肪沈着は認めず、実質は鉄分陰性であった。 κ/λ比は34mg/Lと高値であった（正常値〜26.3）。 血清β2ミクログロブリン，IgA，IgGは正常で，IgMは軽度に低下していた． その後の骨髄生検で、空間の80％がアミロイドで占められていることが、コンゴレッド染色で確認された（図3）。 芽球は増加せず、貯蔵鉄は減少していた。 免疫組織化学とフローサイトメトリーによりラムダ軽鎖制限形質細胞集団が検出され、全細胞数の10〜20％を占めた。 単クローン性形質細胞は、CD138、CD38、CD10、CD56を発現していた。 同時に行われた全血球計算では、ルーロー形成がなく、正常であった。 細胞遺伝学的解析では、分析したすべての細胞で正常な男性の核型が示された。

患者はボルテゾミブ、シクロホスファミド、デキサメタゾンからなる化学療法を6ヶ月間受け、末梢神経障害を発症した。 治療中止7カ月後に行われた骨髄生検では，λ軽鎖制限形質細胞の細胞数が3～5％に減少していることが確認された。 この時点で、アミロイドの沈着は骨髄腔の20〜40％を占めていた。 6ヵ月後に行われた3回目の骨髄生検では、形質細胞の負担は約5～10%で、ラムダ軽鎖制限のあるものは1%であったが、アミロイド物質は骨髄スペースの60～80%を占めていた。 臨床症状は臓器病変によって大きく異なるため、迅速な診断が困難である。 心不全は70～80％の症例に認められ、頻度の高い症状ですが、心エコー図上の所見は非特異的であり、診断上の特徴として用いることは困難です。 肝障害は、しばしば肝腫大と肝機能化学物質の異常を示し、診断時にネフローゼ症候群（タンパク尿>3.5 g/24 hと低アルブミン血症として定義）、起立性低血圧、または末梢神経障害を伴うことが多い

ALアミロイドーシスにおいて肝の関与はまれではないが、主要な患部として特にまれである …。 本症例は、様々な点で注目に値する。 肝構造の95％がアミロイド沈着で置き換わっているにもかかわらず、この患者の肝機能化学的検査は診断時に全く正常であった。 ALアミロイドーシスでは通常著しく上昇するアルカリフォスファターゼが正常であったこともその一例である。 凝固因子も正常で、アルブミン、クレアチニン、血中尿素窒素も、ネフローゼ症候群を併発していたにもかかわらず、正常値でした。 ALアミロイドーシスの最も一般的な初期診断検査は、血清または尿の免疫固定法でモノクローナル軽鎖免疫グロブリンを検出することである。 しかし、確定診断にはアミロイドを組織学的に証明する必要がある。 脂肪吸引や唾液腺生検は有用な方法であるが、これらの方法ではアミロイド沈着を証明できないことがあり、その場合は臓器特異的な生検が必要となることがある。 我々の患者では、尿中の免疫固定法でかすかなラムダ遊離軽鎖が検出された。 ALアミロイドーシスのもう一つの特徴的な所見であるタンパク尿も認められた。 ALアミロイドーシス以外の疾患でもネフローゼ範囲の蛋白尿と尿中のラムダ遊離軽鎖が認められることがあるため、肝生検を行い、診断を確定させた。 ALアミロイドーシスが疑われる症例の肝生検は経頸管的アプローチが望ましいとされています。 ALアミロイドーシスが疑われる場合の肝生検後の出血性合併症が報告されているが、全体の発生率は約5％と報告されている。

ALアミロイドーシスに対する主要な治療戦略は、基礎となる形質細胞またはB細胞クローンを標的とした化学療法を用いる。 現在の治療では、プロテアソーム阻害剤、典型的にはボルテゾミブを、アルキル化剤（メルファランまたはシクロホスファミド）およびデキサメタゾンと組み合わせて使用する。 AL アミロイドーシス患者の約 25％が自家幹細胞移植の適応となり、化学療法と併用されることが多い。 この患者は、自家幹細胞移植を行わずに、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、デキサメタゾンで治療されましたが、肝臓が主要臓器である場合には、この治療法は 40％の奏効率をもたらすと報告されています。 今日、アミロイドの形成を阻害する、あるいはその破壊を促進する努力は、限られた成功しか収めていません。

ALアミロイドーシスの予後は、影響を受けた臓器系によりますが、心臓が関与する場合はしばしば不良です。 重度の心筋症を合併したALアミロイドーシスの生存期間の中央値は<1年です。 高ビリルビン血症や形質細胞の増加などの因子は、全生存期間の短縮と関連している。 原発性肝アミロイドーシスでは、生存期間の中央値は1年未満であると報告されている。 このような予後の悪さは、診断と治療の遅れに一部起因していると思われる。 アミロイド研究コンソーシアムが収集したデータによると、患者の37％は初期症状の発症から1年後に診断され、通常は進行した病態であることが示されています。 ALアミロイドーシスを治療せずに放置しておくと、急速に肝腎不全に陥る可能性があります。 ALアミロイドーシスを治療する場合、サンプルごとに異なる残存アミロイドよりも、残存するクローン性異常形質細胞の量が治療効果の主要な指標と考えられています。 本症例の予後を改善させた要因としては、肝臓が主な罹患臓器であること、心病変がないこと、肝機能および腎機能が正常であることが挙げられます。 ALアミロイドーシスは稀であり，徴候や症状はしばしば非特異的であるが，原因不明の肝腫大，ネフローゼ範囲のタンパク尿，駆出率維持心不全，疲労，体重減少，意義不明の単クローン性ガンマ症の既往を呈する患者については，鑑別診断上に位置づけるべきである」

倫理に関する記述

この研究の公表について患者からインフォームドコンセントを得ている． この報告書では、患者の名前も、その他の保護されるべき健康情報（PHI）も言及されていない。

Disclosure Statement

著者らは申告すべき利益相反はない。

Funding Sources

報告すべき資金源はない。

Author Contributions

L.J.H. が患者の担当医として奉仕している。 全著者がデータの解析と解釈、原稿の起草と改訂に大きく貢献した。 全著者が提出する最終原稿を承認した。

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記事・出版詳細

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