脳アミロイド血管症関連炎症。
Abstract
背景:治療管理が非常に困難であった症例の報告。 脳アミロイドアンギオパシー関連炎症（CAA-ri）は，脳血管に沈着したβアミロイドに対する自己免疫反応に起因する。 その臨床経過や合併症はほとんど文献に記載されていない。 症例報告 せん妄と左半身不随を呈した患者において，脳脊髄液中の抗アミロイド自己抗体の上昇が認められ，CAA-riの診断が支持された． ステロイド療法により，臨床的・治験的評価は有意に改善したが，2か月後に急性呼吸窮迫症候群を発症した． ステロイド治療中止後，患者は急速に進行する認知症，Guillain-Barré症候群，新しい脳虚血病変，右頭蓋静脈と鎖骨下静脈の血栓症を呈し，ヘパリン皮下投与で治療された． 1週間後，脳出血のため死亡した． 結論 本症例は，CAA-ri患者におけるステロイド療法中止と抗血栓療法施行に注意を要することを示唆した． また，髄液中の抗アミロイド自己抗体の検索は診断の裏付けとして有用である． はじめに
脳アミロイド血管障害関連炎症（CAA-ri）は、脳アミロイド血管障害（CAA）と炎症の併存で、β-アミロイド沈着に対する自己免疫反応によると考えられている． 最近、脳脊髄液中の抗アミロイドβ抗体は、CAA-riの急性期に上昇し、臨床的および放射線学的寛解の後、コントロールレベルに戻ることが証明されました。 男女とも等しく罹患し、一般に7歳代に発症する。 認知や行動の変化が最も一般的な症状で、次いで局所的な神経症状、頭痛、発作が起こる。 これらの臨床症状は、非対称的な白質病変と複数の皮質-皮質下微小出血と関連している。 CAA-riは進行性痴呆の可逆的な原因であるが，皮質および皮質下の症状のパターン，重症度，進行度については，これまでの報告で広範に評価されたことはない． また、他の自己免疫疾患を含む経過観察中の合併症の可能性についてもほとんど報告されていない。 本稿では，重度の皮質・皮質下認知症と重篤な合併症を発症し，臨床経過に影響を及ぼしたCAA-ri患者について報告する
2 症例報告
2013年5月に突然左片麻痺とせん妄を発症し，神経集中治療室に入院した高齢男性である。 神経学的検査では左半身不随，左同名半盲，構音障害，空間・時間見当識障害，感覚性失語，精神運動遅滞を認めた。
CTでは左後頭部と右中大脳動脈領域に低密度，右側脳室の圧迫とともにその周辺の過密を認めた。 血液検査では赤血球沈降速度（66mm/h）の上昇のみであった。 脳波は1-2Hzのδ波と鋭敏波が連続的に出現し，右側でより顕著であった（図1）． MRIでは、T2強調画像とFLAIR画像で右半球と左後頭葉に血管原性浮腫を示唆する大きな白質病変を認めた。 勾配反射エコー（GRE）画像では、右側の側頭葉、頭頂葉、後頭葉、左半球の後頭葉、頭頂葉の白質に皮質および皮質下の微小出血を認めた（図2）。 脳脊髄液検査では、軽度の蛋白レベルおよび細胞数の上昇を認め、感染症は認められませんでした。 CAA-riが疑われ、APO-E遺伝子型ε4/ε4が検出され、診断が支持された。 CSFの抗アミロイドβ自己抗体濃度は55.9 ng/mLであった． 理学療法とDexamethasone 24 mg/dayによる副腎皮質ステロイド療法が開始された． 数日後，左側焦点性運動発作を呈し，抗てんかん薬療法を開始した． 1ヶ月後、脳波は改善し、正常なαリズムを示し（図1）、MRIでは血管性浮腫が劇的に改善し、微小出血の信号も広範囲でなく、明確なものとなった（図2）。 抗アミロイドβ自己抗体濃度はCSFで49.9ng/mLに減少した。
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20日後、患者はステロイド治療で自宅退院となった。 2週間後、Acute Respiratory Distress Syndrome（ARDS）が発症したため、蘇生室に入院した。 ステロイド療法は中止された。 1週間後，患者は神経科に移された． 認知機能は著明に悪化していた． MRI，脳波は変化なし． 遠位筋の筋力低下，腱反射の消失，進行性筋萎縮を呈した． 筋電図検査でギラン・バレー症候群（GBS）と診断された． 発症から2カ月後に行ったMDB（Mental Deterioration Battery）による認知機能評価では，時間見当識障害，短期記憶と視覚・空間・遂行機能の高度障害，注意力の欠如がみられた． また、言葉探しの困難さが顕著で、言語内容が曖昧で意味のないものとなっていた。 言語出力の構文は不良であった（表1）。 入院から40日後、患者は退院した。 10日後、患者は左上肢の急性筋力低下と認知状態および機能的スキルの悪化を呈した。 MDBでは、方向感覚、注意、視覚空間タスク、実行機能の悪化が認められた（表1）。 また，コグホイール硬直，ブラディキネジア，アミミアも確認され，パーキンソニズムの発症を示唆するものであった． MRIでは右頭頂部と後頭部に新たな皮質-皮質下虚血性病変を認め，脳波では右側に1-2Hzのδ波とシャープ波が出現した．
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| TMT-…A = Trail making test-A。 NE＝認知テストができない患者。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ステロイド療法はDexamethasone 4 mg 1日2回で再度開始し、抗血小板薬は避けた。 しかし、数日後、右頭蓋静脈と鎖骨下静脈の血栓症を呈した。 1週間後、右片麻痺と昏睡が出現し、エノキサパリン4000UI 1日2回皮下投与を開始した。 CTでは大きな脳内血腫（直径8×6cm）とそれに伴う周囲浮腫，正中線2cmの移動，脳梁下ヘルニアが確認された． 3.考察
CAA-ri は高齢者に発症する重篤な脳血管障害である． 診断は臨床データ（亜急性の認知機能低下や発作、頭痛、脳症）、Apo-E ε4/ε4 遺伝子型の有無、ステロイド治療への反応、MRI の外観（T2 画像の非対称血管原性浮腫、GRE 画像の複数の微小出血）から行うことができる． しかしながら、CAA-riは、そのまれな発生頻度から、過小診断されている可能性が高い。 我々の経験では、CTスキャンで十分な説明ができない脳卒中様症状を伴う譫妄がある場合、GREシーケンスを用いたMRIを実施すべきである。 T2強調画像で非対称の白質高強度信号が検出され、GRE画像で皮質または皮質下の微小出血が複数散在する場合、CAA-riの高い予測因子である。 後可逆性脳症症候群（PRES）は、患者の年齢と臨床症状、および素因となる疾患がないことから除外された。 また，PRESや非炎症性CAAの患者は左右対称の病変を有するが，CAA-riの患者は本患者のように左右非対称の炎症性病変を有することが指摘されている。 臨床症状や年齢から，ミトコンドリア脳症，乳酸アシドーシス，脳卒中様症候群は除外された
臨床症状，血液検査，腰椎穿刺から，髄膜脳炎や血管炎は除外できた． ステロイド治療への反応とAPO-E ε4/ε4遺伝子型の証明は、診断を明確にするのに役立った。 さらに、髄液中の抗βアミロイド自己抗体の上昇が確認され、診断の裏付けとなった。 最近の研究では、CSFレベルの抗βアミロイド抗体がCAA-riの診断に有効な手段である可能性が示唆されています。 髄液中のこれらの自己抗体の高力価（32ng/mL以上）の存在は、脳血管のβアミロイド沈着に対する選択的な自己免疫反応という病態生理学的メカニズムを示唆するものである。 しかし、再発を繰り返すことがある。
我々の患者では、CAA-riは、皮質および皮質下機能の重度の障害を特徴とする急速進行性認知症の発症に寄与していた。 近年、アルツハイマー病との関連が指摘されているが、CAA-riは可逆的な認知症の原因であり、早期診断が重要である。 本症例はステロイド治療により改善がみられ、治療中止後に障害が出現したことから、ステロイド治療の有効性が示唆された。 このため、大脳基底核に広く存在するラクナ梗塞がパーキンソニズムの発症の原因となっている可能性がある。 脳卒中様症状，パーキンソニズム，急速に進行する認知症の発症は，アミロイドを含んだ血管の閉塞による新しい皮質-皮質下の虚血性病変によるものであった． MRIで虚血病変の発生が確認された後も、出血の危険性から抗血小板薬の使用は控えられていた。 しかし、理学療法にもかかわらず、ARDS、GBS、脳梗塞、パーキンソン病、認知症が発症し、寝たきりが確定的になってしまった。 これらの疾患により鎖骨下静脈血栓症が好発した。
リスクとベネフィットの比率を十分に議論した結果、文献的な示唆もあったが、エノキサパリンの皮下投与を開始することを合議で決定した。 アミロイド血管症と自己免疫性血管炎の併発は，出血のリスクを非常に高めると考える。 個々の症例におけるリスクとベネフィットの正確なバランスはわからないが、血栓性合併症がある場合でも、これらの治療法は慎重に使用されるべきであると考える。 結論
CSFの抗βアミロイド抗体の検出により臨床診断が確定した本例において、慎重な経過観察により、CAA-riは可逆的ではあるが急速に進行する認知症とパーキンソニズムを引き起こす可能性があることを示した。 再発予防のためにステロイド療法を早期に中止しないこと。 抗血栓療法は出血の危険性が高いので、できるだけ避けるべきです。
利益相反
著者らは、本論文の発表に関して利益相反がないことを宣言する。
謝辞
資金提供いただいた生命・健康・環境科学科に感謝します
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