腎移植におけるベラタセプトと長期予後

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試験参加者

図1. 図1. 登録され、無作為化を受け、試験を完了した患者数

評価可能な患者は、少なくとも84カ月間追跡された患者、または84カ月目までに死亡またはグラフト損失があった患者であった。 LIはless intensive，LTE long-term extension，MI more intensiveを示す。

2006年1月13日から2007年6月14日の間に参加者は治療群に無作為に割り付けられた。 無作為化および移植を受けた666人の患者のうち、660人が治療を受けました。ベラタセプトの強度が高いレジメンで治療を受けた219人のうち153人、ベラタセプトの強度が低いレジメンで治療を受けた226人のうち163人、シクロスポリンで治療を受けた215人のうち131人が84カ月間完全に追跡され（図1）、利用できるすべてのデータの解析が実施されました。 各治療群の追跡期間中央値は84.0カ月でした（範囲：高濃度ベラタセプト：0.2～84.0カ月、低濃度ベラタセプト：0.03～84.0カ月、サイクロスポリン：0.07～84.0カ月）（補足付録：表S1、本論文本文と共に NEJM.org にて入手可）。 服薬アドヒアランスに関するデータは36ヶ月目まで収集され、補足付録の表S1にまとめられています。

Efficacy

図2. 図2. 患者生存率およびグラフト生存率のKaplan-Meier曲線

パネルAは、患者およびグラフト生存率の複合エンドポイントのKaplan-Meier曲線を示す。 パネルBは、患者生存の個々の寄与に関するKaplan-Meier曲線である。 パネルCは、死亡した患者のデータを打ち切った、グラフト生存の個々の寄与に対するKaplan-Meier曲線を示す。

推定糸球体濾過量

図3. 図3. 1ヶ月目から84ヶ月目までの糸球体濾過量

推定糸球体濾過量（eGFR）は、時間をカテゴリー変数とした反復測定モデリングにより決定された。 Iバーは95%信頼区間を示す。

平均eGFRは最初の7年間、ベラタセプトベースの両レジメンで増加したが、シクロスポリンベースのレジメンで減少した（図3）。 12、36、60、84カ月目の平均eGFR値は、より強度の高いベラタセプトでは体表面積1.73m2あたりそれぞれ67.0、68.9、70.2、70.4ml、より強度の低いベラタセプトでは1.73m2あたり66.0、68.9、70.3、72.1mlであった。 シクロスポリンでは、52.5、48.6、46.8、44.9ml/分/1.73m2という結果でした。 eGFRの推定差は、シクロスポリンよりも各ベラタセプトレジメンに有意に有利でした（各ベラタセプトレジメンの治療効果全体についてはP<0.001）。

1カ月目から84カ月目までの変化について、より強度の高いベラタセプトのレジメンにランダムに割り当てられた患者は、平均eGFRが1.73 m2増加することが示されました。1.73m2当たり年間30ml（95％CI、0.83～1.77）、より負荷の低いレジメンに割り付けられた患者様では、1.73m2当たり年間1.39ml（95％CI、0.93～1.84）でありました。 同じ期間に，シクロスポリンに無作為に割り付けられた患者では，平均 eGFR が低下した（-1.04 ml/分/1.73 m2，95% CI，-1.53 ～-0.54）． eGFRの傾きは、時間の経過とともにベラタセプトとシクロスポリンの間で有意に乖離しました。 混合効果モデルから得られた治療-時間相互作用効果は、シクロスポリンよりもベラタセプトの各レジメンを有意に支持しました（P<0.001）。

死亡またはグラフト損失により欠損したeGFR値をゼロとしてインプットした解析では、12、36、60、84カ月目の平均eGFR値は64.より強度の高いベラタセプト療法では64.3、64.8、63.9、62.0ml/1.73m2、より強度の低い療法では63.8、65.2、65.2、63.3ml/1.73m2でありました。 シクロスポリンでは、49.8、44.3、39.1、36.6ml/分/1.73m2であった。 欠損値をインピュテーションしても、eGFRの差はベラタセプトに有意に有利なままでした（ベラタセプトの各レジメンとシクロスポリンの総合治療効果に関するP<0.001）。 インピュテーションを用いたスロープベース解析の結果、より負荷の高いベラタセプトレジメンに無作為に割り付けられた患者では、1カ月目から84カ月目にかけて平均eGFRがわずかに上昇しました（1年当たり1.73m2当たり0.20ml／分；95％CI、-0.38～0.0）。78）と、より負荷の低いレジメンに割り付けられた患者（1.73 m2当たり年間0.38 ml；95％CI、-0.18～0.95）では、平均eGFRは低下したが、サイクロスポリンにランダムに割り付けられた患者（1.73 m2当たり年間1.92 ml；95％CI、-2.51～-1.32）では低下していた。 欠損値をインピュテーションしても、治療-時間相互作用効果は各ベラタセプトレジメンに有意に有利なままでした（P <0.001）

Safety

Table 1. 表1. 選択された有害事象の累積発生率

84ヵ月目における、より負荷の高いベラタセプトレジメンおよびより負荷の低いシクロスポリンレジメンの重篤な有害事象の累積発生頻度は、それぞれ70.8%, 68.6%, 76.0%であった。 重篤な感染症は、各治療群で最も多く見られた有害事象でした。 重篤な感染症の累積発生率は、84カ月目までの治療期間100人年当たり、ベラタセプトの負荷が高いレジメンに無作為に割り付けられた患者さん、負荷が低いレジメンに割り付けられた患者さん、およびシクロスポリンに割り付けられた患者さんでそれぞれ10.6、10.7、13.3事象となりました（表1）。

がんの累積発生率は、100人年当たり、より強度の高いベラタセプトレジメン、より強度の低いレジメン、シクロスポリンでそれぞれ2.1、1.8、2.6でした（表1、および補足付録の表S7）。 移植後リンパ増殖性障害の1例を除くすべての症例は、最初の24カ月間に発生しました。 移植前にEBV陽性であることが分かっていた患者さんのうち、より強度の高いベラタセプト投与群では、移植後12カ月から24カ月に発症したリンパ増殖性疾患が1例報告されました（発症率、0.1例／100人年）、ベラタセプト投与群では移植後12カ月間に2例（発症率0.2例／100人年）、シクロスポリン投与群では移植後60カ月から72カ月間に1例（発症率0.1例／100人年）が報告されています。EBV陰性患者において、より強度の高いベラタセプト投与群でリンパ増殖性障害2例（移植後12カ月に1例、移植後12～24カ月に1例）が報告されました（発症率、1.0％）。6例／100人年）、シクロスポリン群では移植後12カ月に1例（発症率0.6例／100人年）が報告されています。 7281＞＜9399＞ドナー特異抗体＜5741＞＜9097＞7年目までにドナー特異抗体が発現した患者の絶対比率を、治療群別に補足資料の図S1に示す。 36ヵ月目、60ヵ月目、84ヵ月目におけるドナー特異的抗体発現のKaplan-Meier累積率は、より強度の高いベラタセプト療法でそれぞれ1.2%、1.9%、1.9%、より強度の低い療法で3.4%、4.6%、4.6%となりました。 シクロスポリンでは、8.7％、16.2％、17.8％でした。 ドナー特異的抗体の発現に関するKaplan-Meier累積率は、シクロスポリンよりも各ベラタセプトレジメンで有意に低かった（P<0.001）。 特異的な抗体クラスに関する情報は、補足付録の図S1に記載されています

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