Abaloparatide and the Spine: A Narrative Review

はじめに

骨粗鬆症は、骨量および骨構造の減少により骨がもろくなることを特徴とする、一般的で衰弱しやすい疾患である。 1-3 50歳以上の男性の約16％、女性の約30％が骨粗鬆症である3。 骨粗鬆症は、股関節、手首、胸腰椎を含む骨折の重大なリスクとなり、骨粗鬆症に関連する骨折は年間200万件以上発生しています1、2、4。 骨粗鬆症と骨粗鬆症性脆弱性骨折は、QOLの低下、自立度の低下、追加骨折のリスク、死亡率の上昇などの重大な合併症と関連しています1。-骨粗鬆症の内科的治療では、ビスフォスフォネート系薬剤（一般的にはデノスマブ）のような吸収抑制剤が第一選択薬として用いられています。 米国で最初に承認されたテリパラチド（ヒト型副甲状腺ホルモン（PTH）1-34、フォルテオ、イーライリリー、インディアナポリス）は、最も広く使用されている骨粗鬆症治療薬で、従来の骨吸収抑制剤よりも大きな効果が示されています8。-19しかし、最近、この系列の2番目の薬剤であるアバロパラチド（合成副甲状腺関連ペプチド（PTHrP）、Tymlos、Radius Health、Waltham、MA）が使用できるようになりました

このレビューの目的は、2点あります。 まず、代替治療と比較したアバロパラチドの機序、効果、利点をレビューする。

基礎科学

アバロパラチドはPTHrPの合成34アミノ酸ペプチド類似体である。 PTHrPは、PTHと同様の機能を持つタンパク質で、ほぼ全てのヒト組織で発現しており、多くの調節機能を有している。 PTHとPTHrPは、骨芽細胞における核因子κ-βリガンド（RANKL）経路を介して骨のターンオーバーに影響を与える。 この経路では、PTHとPTHrPが骨芽細胞のPTH受容体を刺激し、cyclic adenosine monophosphate（cAMP）の活性化、骨芽細胞の骨形成、そしてその後の破骨細胞の活性化を誘導する。 しかし、PTHrPとPTHの間には活性化に違いがある。 PTH受容体は、RANKL経路を活性化する少なくとも2つのコンフォメーションを持っている。 R0とRGである。 R0はGタンパク質に依存しない受容体で、テリパラチド（フォルテオ）の主要な標的である。 R0受容体はPTHと高い親和性で結合し、結合と活性化が長く続くことで、最初の骨形成がはじまり、その後下流の破骨細胞の活性化により骨吸収が起こる。 一方、アバロパラチドが標的とするGタンパク質依存性受容体であるRGは、PTHrPと高い親和性で可逆的に結合し、一過性の活性化をもたらし、初期の骨形成を最大化する一方で、後期の骨吸収と破骨細胞の分化を抑制する。22,23

Figure 1 副甲状腺ホルモン（PTH）/テリパラチドとPTH関連ペプチド（PTHrP/アバラパチドの1型受容体の活性化のモデル）.

アバロパラチドの有効性は、複数の齧歯類と霊長類の試験で実証されている。 Varellaらは、卵巣摘出骨減少ラットの腰椎において、アバロパラチドの長期連日投与により、骨量、骨構造が用量依存的に増加し、破壊までの最大負荷が対照群の2.7倍まで増加することを示した24。同様にBerhardssonらもこれらの知見を確認し、高カルシウム血症と関連した骨吸収因子の増加なしに骨形成マーカーの増加をさらに示した25。 Doyleらは、この齧歯類モデルを霊長類に応用し、卵巣摘出サルにアバロパラチドを16ヶ月投与すると、全身の骨量が増加し、腰椎の強度が高まることを示した27。さらにSahbaniらは、野生型雌マウスにおいてアバロパラチドとテリパラチドの効果を比較した。 さらに、Sahbaniらは、野生型雌マウスにおいて、アバロパラチドとテリパラチドの効果を比較した結果、テリパラチドと比較して、骨形成マーカーP1NPが増加し、骨吸収マーカーTracP-5bが減少することを見出した。 また、テリパラチドに比べアバロパラチドは皮質厚を増加させたが、皮質内吸収の差によるものか、骨膜形成の差によるものかは不明であった。 また、テリパラチドはプラセボやビスフォスフォネート療法と比較して、骨密度および骨構造を有意に改善することが示されていますが、アバロパラチド療法は優れた臨床結果を示しています。 Lederらは、多施設共同、多国籍、二重盲検プラセボ対照臨床試験において、テリパラチド群およびプラセボ群でそれぞれ5.5％、1.6％にとどまったのに対し、アバロパラチド群で24週間にわたり腰部のBMDが最大6.7％まで増加したことを確認しています（p = <0.001）29. 腰部BMDの増加は、股関節BMDの増加の3倍であった。 同様に、Bilezikianらは、55～85歳の閉経後女性を対象とした第2相ランダム化比較試験において、テリパラチドおよびプラセボと比較して、アバロパラチドの12週間までの腰部海綿骨スコアの用量依存的な改善が一貫して大きいことを示している6。 腰部TBSの改善は、骨の微細構造の改善を示し、骨折のリスクの減少やペディクルスクリューの強度の改善に対応する。30,31

Abaloparatide 治療は生体力学的強度と骨形成を高め、脆弱骨折を大幅に減らすことにつながる。 ACTIVEランダム化比較試験（RCT）では、アバロパラチドの臨床効果をテリパラチドおよびプラセボと比較した。 本試験は、骨粗鬆症患者2463名を対象とした18カ月間の二重盲検RCTである。 被験者は、アバロパラチド80μg、テリパラチド20μg、またはプラセボ（アバロパラチド、テリパラチドともに、これらの薬剤の標準推奨用量）を毎日注射される群に無作為に割り付けられました。 本試験の主要評価項目は、新たな椎体圧迫骨折で、アバロパラチド群、テリパラチド群、対照群でそれぞれ0.58％、0.84％、4.22％発生しました（p = <0.001 ）。 いずれの治療法も，プラセボに比べ有意にリスクが低かった。 アバラパタイド群では、テリパラタイド群およびプラセボ群と比較して、6ヵ月以降のすべての時点で腰椎、大腿骨頚部、股関節全面のBMDに有意な改善を示し、アバラパタイド群では高カルシウム血症の発生率がテリパラタイド群（6.4%）に対して3.4%と有意に低かった（p＝0.01）。 Miller氏らは、全体として、アバロパラチド治療はプラセボと比較して、18ヵ月間の新たな椎体骨折と非椎体骨折のリスクを減少させると結論づけた。 しかし、この研究は、アバロパラチドとテリパラチドの比較に関して決定的な主張をするには検出力が不十分であった。32,33

追加のポストホック研究により、テリパラチド療法は特殊集団においても有益であることが示されている。 McClungらは、アバロパラチド治療により12ヶ月でBMDが12%増加することを示したが、これは若い患者における結果と同様であった34。 Cosmanらはさらに、Tスコア< -3.0を含む骨粗鬆症性骨折のリスクの高い患者を実証した。0、非椎体性骨粗鬆症性骨折の既往、年齢＜5176＞75歳などの骨粗鬆症性骨折のリスクが高い患者において、アバロパラチドはテリパラチドに比べて有意に主要骨粗鬆症性骨折リスクを低減した（アバロパラチドは78％、テリパラチドは23）（p＝0.007）35。 さらに、Reginsterらは、ACTIVE試験におけるABLのNNTは、椎体骨折28、非椎体骨折55、臨床骨折37、主要骨粗鬆症骨折34であり、治療必要数の比較から、アバロパラチドはテリパラチドよりも有効な治療法となり得ることを付言した。 36

同化療法は骨量と骨折のリスクに大きな利益をもたらすことが研究で示されているが、これらの療法は、特にその後、抗骨吸収剤を投与しなかった場合、中止後すぐに骨量の減少を引き起こす可能性がある。 Lederらは、24ヶ月間のアバロパラチド治療終了後1-2年目の患者において、大腿骨頚部で-4.2±4.3％、股関節で-4.5±3.6％、脊椎で-10±5.4％のBMD減少を示している。 また、Lederらは、アバロパラチド終了後1-2年間デノスマブで治療した被験者では、大腿骨頸部で-0.6±2.7%、股関節全体で-0.8±3.1%、脊椎で-1.2±4.7%と同様のBMD低下を認めなかった37

Bone et alがこの現象をさらに検討しACTIVExtented試験として発表した。 この試験では、ACTIVE試験のアバロパラチド群とプラセボ群の患者を試験終了時に再登録し、アレンドロネート療法を24カ月間実施した。 その結果、アバロパラチド／アレンドロネート（ABL／ALN）投与群では、新たな骨折に対する保護効果が持続し、X線写真による椎体骨折の相対リスクが84％減少した（ABL／ALN投与群0.9%、プラセボ／ALN投与群5.6%）ことが確認されました。 さらに、報告されている他のタイプの骨折のKaplan-Meier発生率は、アバロパラチド／アレンドロネートがプラセボ／アレンドロネートに比べて有意に低く、ACTIVE中に得られたBMDの増加はアバロパラチド／アレンドロネート群でさらに増加しました38。 本試験の特徴を表1に、試験結果の概要を表2に示す。

Table 1 Summary of Study Characteristics

Table 2 試験結果の概要

アバロパラチド（タイムロス）

Abaloparatide は、骨折のリスクが高い閉経後女性骨粗鬆症の治療のために現在 FDA に承認されています。 アバロパラチドの使用に適格な「リスク」要因には、骨粗鬆症性骨折の既往、骨折の複数のリスク要因、または他の利用可能な骨粗鬆症治療が無効または忍容性のない患者などが含まれる。 典型的な投与方法は、80マイクログラム／日の皮下注射で、最長18カ月間投与されます。 治療開始前に、カルシウムとビタミンDを補給することが推奨される。 アバロパラチドは腎臓で代謝されるため、腎障害のある患者には投与量を調整する必要があるかもしれない。 患者にとって最も重要なのは、骨原性肉腫の素因を持つF344ラットにおける骨肉腫の発生率の用量依存的な増加に関するものであろう。 この関係は、ヒトに投与される80mcg/dayの4-28倍の用量で観察されました。 アバロパラチドが臨床的に適切な用量でヒトに骨肉腫を引き起こすかどうかは不明ですが、骨肉腫のリスクが高い患者さんには推奨されません。 これには、パジェット病、原因不明のアルカリホスファターゼの上昇、骨端開放、骨転移または他の骨格悪性腫瘍、骨肉腫になりやすい遺伝性疾患、または骨格系への外部ビーム照射またはインプラント照射の経験がある患者が含まれます

患者には、アバラパラシドの考えられる副作用を説明すべきです。 起立性低血圧は、アバロパラチド治療を受けている患者の約4%に発生する。 一般的に注射後4時間以内に発生するため、この副作用を最小限にするため、投与中および投与直後は座るか横になるよう患者に勧める。 その他の副作用としては、めまい（10％）、頻脈（2％）などがあります。 発赤（58％）、浮腫（10％）、疼痛（9％）などの薬剤部位反応はよく見られますが、重篤な反応はまれであり、一般に使用を制限するものではありません。 アバロパラチド療法は、臨床検査値異常を引き起こす可能性もあります。 血清尿酸の増加は一般的（25％）ですが、痛風や関節痛の増加とは関連しません。 高カルシウム血症は、アルブミン補正した血清カルシウムが10.7mg/mL以上と定義され、患者の約3％に発生するが、治療中止の原因となることはほとんどない。33、39

アバロパラチドペン注射1本の卸売取得価格に基づくと、アバロパラチド治療の月間コストは約1721ドル40。このコストはかなり大きく、一部の患者にとって負担になるかもしれないが、テリパラチド治療の月間コスト（約3295ドル）の約2分の1である。 Le氏らは、アバロパラチドとテリパラチドを比較する費用対効果分析を行った。 離散イベントシミュレーション（DES）モデルとACTIVE試験の結果を用いて、著者らは、ABO/ALN療法では、10年間の平均患者一人当たりの割引総額は、TPTD/ALN療法の46,783ドルに対して26,837ドルであったと結論づけた。 全体としてABL/ALNは、一般的なサブグループ（333,266ドル/QALY対951,016ドル/QALY）およびハイリスク（188,891ドル/QALY対537,998ドル/QALY）のTPTD/ALNより低コストで高い質調整生命年をもたらし、大きな価値を提供しました。41 Hiligsmanも同様の調査を行い、ABL/ALN療法の費用対効果が高いことが裏付けられる一貫した結果が得られました。

脊椎手術における使用

脊椎固定術を成功させるには、インプラント固定のための十分な骨量と固定を支えるための骨生理が必要なため、骨粗鬆症は脊椎手術の結果に大きな役割を担っています。 多くの死体実験および臨床研究により、BMDが低下した患者ではインプラントの失敗が増加し、偽関節、進行性後弯、骨折、およびインプラントの沈下や引き抜きなどの合併症につながることが示されている。42,43 逆に、骨粗鬆症治療薬、特にテリパラチドが脊椎固定術の成績に及ぼす効果については、研究により一般的な見解が得られている。 これらの利点には、固定までの時間の短縮、高い挿入トルク、引き抜き強度、スクリューの引き抜きと近位接合部後弯の割合の低下などがある。さらに、Kongらは、経皮的骨盤形成術後に12ヶ月間テリパラチドの投与を受けた患者は、術後24ヶ月までのすべての時点で、プラセボよりも新しい椎体圧迫骨折のリスクが低く、痛みとQOLの改善が大きいことを発見した44。 発表されたデータは脊椎手術におけるテリパラチドの使用についてのみ評価されていますが、アバロパラチドの臨床的有用性を示すために同様の研究が進行中であり、必要とされています

結論

アバロパラチドは骨粗しょう症の治療に用いられる第2世代の同化療法です。 第一世代の骨吸収抑制剤であるテリパラチドとは異なり、PTH受容体のRG配列に高親和的に結合し、骨芽細胞を一時的に活性化させ、初期の骨形成を最大化する一方で、後期の骨吸収と破骨細胞の分化を抑制する。 動物およびヒトでの研究により、骨密度、骨構造および骨折防止に有益な効果があることが示されている。 さらに、アバロパラチド療法は、副作用が比較的軽く、経済的であるという利点もあります。 脊椎手術の結果に対するアバロパラチドの効果を明らかにするために、さらなる研究が必要である

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