Acitretin : A Review of its Pharmacology and Therapeutic Use

Synopsis: アシトレチン（エトレチン）は、重症の乾癬やその他の皮膚疾患の治療に用いられる第二世代のモノアロマレチノイドで、エトレチナートの主要な活性代謝物であり、同様の治療指数（臨床効果と副作用の比率）を有している。 アシトレチンは、1日30～50mgの維持用量で単独使用した場合、乾癬の治療に有効であり、鱗屑、紅斑および硬結の重症度を低下させる。 また、PUVA（psoralen-ultraviolet A photochemotherapy）やUVB（ultraviolet B irradiation）との併用により、さらに有効性が高まると考えられています。 これらの併用は、病変が消失するまでの時間を短縮し、総照射量を減少させ、全体的な安全性を向上させる。 比較試験により、アシトレチンとエトレチナートの有効性と毒性は同等であることが確認されています。 副作用は用量に関係し、一般に高ビタミン血症Aに典型的である。脱毛症、口唇炎や粘膜の乾燥などの粘膜皮膚症状が特に多く見られる。 また、高トリグリセリド血症やコレステロール値の上昇も起こる。 アシトレチンの薬物動態プロファイルを検討すると、エトレチナートに対する主な利点が明らかになります。 アシトレチンはエトレチナートよりも親油性が低く、「深部」脂肪貯蔵部位に隔離されないことが、エトレチナートの120日に比べ、50～60時間という比較的短い終末排出半減期を反映しています。 アシトレチンは催奇形性を有するため、有効な避妊法がない限り、妊娠の可能性のある女性には厳重に禁忌とされています。 エトレチナートは、アシトレチンで治療された一部の患者の血漿サンプルで確認されています。 このように、アセトレチンは角化性疾患の治療において確立された地位を築いていますが、妊娠可能な女性への使用は効果的な避妊方法を伴う必要があり、治療終了後さらに2年間の避妊期間を設ける必要があります。

薬力学的特性。 アシトレチンの薬力学的特性の調査は、適切な実験モデルがないため、ある程度制限されている。 正常なヒト皮膚線維芽細胞を用いたin vitroの結果は矛盾しているが、アシトレチンは一般に乾癬や新生物のような過増殖状態の培養物における細胞増殖を調節し、表皮細胞の増殖と分化を阻害する。 また、化学的に誘導された過形成を抑制し、多くの確立されたまたは移植可能な癌細胞株の退行またはさらなる成長および発生を抑制する。 過増殖性疾患におけるアシトレチンの作用機序はまだ完全には解明されていませんが、多くの細胞作用があると考えられています。 標的受容体部位としては、細胞性レチノイン酸結合蛋白（CRABP）、上皮成長因子（EGF）受容体、レチノイン酸核内受容体（RAR）などが候補に挙がっています。 アシトレチンは、乾癬プラークに高濃度に存在するCRABPと競合的に結合し、正常表皮のCRABPレベルの顕著な上昇を誘導する。 しかし、13-cis-アシトレチンはCRABPに結合せず、アシトレチンはRARの受容体に結合する物質に変換され、RARの活性化を介して作用すると考えられている。 さらに、アシトレチンが正常線維芽細胞および扁平上皮癌細胞株における細胞増殖の正常な調節に影響を与えることが判明していることから、EGF受容体が関与している可能性も考えられる。 環状アデノシン一リン酸（cAMP）依存性プロテインキナーゼとオルニチンデカルボキシラーゼが臨床反応のメディエーターである可能性が高い。 また、acitretinは免疫調節作用と抗炎症作用を示す。 そのメカニズムは、角質層における多核白血球の蓄積の抑制、マイトジェンによるリンパ球の芽球形成の抑制、T細胞を介した細胞傷害性の刺激であると推測される。

薬物動態試験。 乾癬患者への本剤の経口投与後、血漿中アシトレチンのピーク濃度は98～526μg/Lで、40mgの単回投与から約1.9時間後に到達する。 アシトレチンは体内に広く分布しており、全身でのバイオアベイラビリティは約60％である。 また、アルブミンと広範に結合し、CRABPと高い親和性を有しています。 リポ蛋白との結合は5％未満であり、このことは、脂肪の「深部」貯蔵部位への隔離が比較的少ないこと、およびエトレチナートと比較して終末半減期が短いことに反映されています。 また、アシトレチンとその異性体である13-cis-アシトレチンのいずれも、長期投与中止後3～4週間は血漿中に検出されない。 アシトレチンの経口投与では異性体相互変換が起こり、13-cis-異性体代謝物の平均最高血漿濃度はアシトレチンより低く、わずかに遅れて発生する。 アシトレチンの長期投与によるこの代謝物の血漿トラフ濃度は、親薬剤の約5倍であり、終末排泄半減期は約15倍である。 アシトレチンは主に腎および肝経路で排泄され、胆汁中にはグルクロニドとして、尿中には側鎖が短縮された生成物として排泄されます。 血中では、13-cis-acitretinおよび他の3つの代謝物が同定されている。 液体クロマトグラフィー/質量分析法では、アシトレチンで治療された一部の患者の血漿試料からエトレチナートが同定された。 これまでの結果より、女性患者における催奇形性の可能性が懸念されます。 従って、これらの結果が明らかになるまで、治療後の避妊期間を従来の2ヶ月から2年に延長することが適切であると考えられます。

治療効果。 重症の乾癬に対するアシトレチンの経口投与（通常25～75mg/日）の有効性は、最初の二重盲検期とその後の最長6カ月間の非比較期を経た試験で証明されています。 尋常性乾癬の亜種は顕著に治療効果があり、アシトレチンは重症の膿疱性乾癬および紅皮症にも有効であると考えられています。 小規模な患者集団における予備的な研究や多くの症例報告から、アシトレチンはDarier病、紅斑性狼瘡、重症劣性X連鎖性魚鱗癬などの他の様々な皮膚疾患において30〜50mg/日の投与が有効であることが示唆されています。 これらの疾患は稀であるため、十分な広範な試験を行うことができません。 プラセボ対照試験における二重盲検化は、アシトレチンによる副作用が偏在的かつ特徴的であるため、維持することが困難である。 しかし、二重盲検化戦略は、用量設定段階が長期の非比較段階に先行する試験で効果的に使用されている。 主観的な評価では、75％の患者さんで重症の乾癬が良好～良好（50％）に治癒しました。鱗屑、紅斑、表皮の硬結の重症度、体表病変の割合が減少しています。 乾癬患者を対象とした比較試験により、アシトレチンはエトレチナートと治療効果および副作用の点で同等であることが示されています。 また、acitretinとpsoralen-ultraviolet A photochemotherapy（PUVA）を併用すると、完全寛解率が高く、乾癬が消失するまでの時間が短いことから、臨床効果が改善されることが確認されています。 また、総照射量も減少している。 また、アシトレチンと紫外線B線照射を併用した場合にも同様の結果が得られています。

副作用。 粘膜の臨床的副作用の発現率は高いが、その重症度は通常、治療の中止を必要とせず、治療を中止すると完全に回復する。 副作用は通常、投与量に関連するが、脱毛は治療期間にも依存する。 粘膜皮膚反応が最も一般的で、目、鼻、唇の粘膜の乾燥や口唇炎が、ほぼすべての患者に見られます。 その他の臨床症状としては、脱毛症、皮膚の落屑、そう痒症および「べたべたした」皮膚などがあります。 脂質プロファイルの変化がしばしば観察されます。 高トリグリセリド血症はアシトレチン50mg/日投与患者の35％に認められますが、血清コレステロールの上昇はあまり報告されていません。 肝酵素値にも悪影響があり、肝炎が報告されています。また、アシトレチン治療は骨に悪影響を及ぼす可能性があります。 エトレチナートと同様に、アシトレチンは強力な催奇形性物質です。

用法・用量 アシトレチンの初期投与量は、通常1日10～75mgを経口投与している。 なお、投与量は数週間後、副作用を考慮し、最適な治療効果が得られるよう個別に調整する。 維持量は、30～50mg/日である。 当初は低用量で開始し、徐々に増量することを推奨する当局者もいる。 本剤は催奇形性を有し、アシトレチンで治療された患者からエトレチナートが検出されるため、有効な避妊法がない限り妊娠可能な女性には禁忌とされています。 治療終了後、これまで推奨されていた2ヶ月間ではなく、2年間は妊娠を避けることが重要である。