Actigraphy assessments of circadian sleep-wake cycles in Vegetative and Minimally Conscious States

定期的な開眼・閉眼に基づき、植物状態と極小意識状態の患者は概日睡眠覚醒リズムが保たれていると考えられている． しかし、睡眠覚醒リズムの間接的な指標であるリストアクチグラフによって、これらの患者のかなりの割合が統計的に信頼できる概日睡眠覚醒リズムを示さないことが示された。 患者間で観察されたばらつきは、VSおよびMCSにおける概日リズムに関するこれまでの小規模な研究（背景参照）と一致しており、手首アクチグラフという安価で非侵襲的な方法を用いた睡眠覚醒サイクルの大規模研究による初のエビデンスである。

有意な睡眠覚醒リズムを示す患者の割合にVS患者とMCS患者で有意差はなかったが、MCS患者のデータにおける概日リズムの適合度はVS患者のそれよりも有意に高かった（図1参照）。 この結果は、MCS患者の概日睡眠覚醒周期は、VS患者のそれよりも統計的に有意に信頼性が高いことを示している。 重要なことは、リズムの形態（すなわち、その中間値と振幅）を考慮してもこのことは変わらず、概日リズムの統計的信頼性に対する診断の効果は、患者が動く量の単純な違いによってではなく、むしろこの動きが生じる概日リズム性の違いを反映していることを示している。

概日リズムのタイミングを維持していると考えられるのは視床下部視交叉上核（SCN）のマスター体内時計である。 SCNは次に、覚醒を促す役割を担う皮質下核の回路である上行網様体賦活系（ARAS）の活動を調節する（総説参照）。 ARASの1つの領域である中心視床は覚醒の制御に重要であることが知られており、VSおよびMCS患者が示す意識障害に関連している。 実際、視床のこの領域の萎縮の程度は、これらの患者が示す障害の程度と関連している。 より広範には、in vivo拡散テンソル画像（DTI）を用いて、MCS患者に比べVS患者でより大きな視床萎縮が観察されている。 また、病因は、活動期の移動量（振幅）および概日リズムの統計的信頼性（適合度）にわずかながら影響を与えることが示された。 同様に、Bekinschteinらは、TBI VS患者のみで、非TBI患者では信頼できる概日リズムを観察し、De Weerらは、TBI MCS患者のみで睡眠-覚醒活動変化を検出した。 TBIの神経病理学的特徴は、皮質が比較的保たれているびまん性軸索損傷であるが、非BIでは皮質と基底核により広範な損傷がある。 したがって、今回報告された非BI患者における概日リズムの障害は、この2つの病因に関連する神経病理学の一般的パターンと一致する。 実際，低酸素性脳損傷のマウスモデルでは，睡眠覚醒サイクルが損なわれていることが示されている

患者の行動プロファイル（CRS-Rサブスケールで指標化）と概日リズムの側面との間にも有意な関係が観察された。 運動サブスケールとリズムの中間値および振幅の間に有意な正の関係が認められた。 CRS-Rの運動下位尺度は、最低の弛緩性運動調子から、最高（MCS出現前）の物体操作と自動運動反応までスコア化されている。 手首の動きは間接的に概日リズムを測定するために使用されたので、記録期間中に患者が示した動きの量（mesor、振幅）が、行動評価中に運動出力を行う全体的な能力と関連していることは当然といえる。 この結果は、アクチグラフが概日睡眠覚醒リズムを検出するために運動出力に依存していることから、アクチグラフの使用には注意が必要であることを示唆している。 それでも、我々の分析により、診断名間のリズムの統計的信頼性の有意な変化は、生み出された運動量に依存しないことが示され、アクチグラフは、患者が示す活動の程度にかかわらず、概日睡眠覚醒周期の統計的信頼性を評価するために使用できることが示唆された

視覚と運動の下位尺度を組み合わせて、概日リズムの適合度の良さを有意に予測することが示された。 視覚下位尺度の得点は，最低の視覚的驚愕の欠如から，固着と追跡を経て，最高の物体認識までの行動を記述する。 この関係は、概日リズムのマスタークロックであるSCNが、日中は網膜からの光入力、夜間は松果体からのメラトニンによって時間調整されていることから、特に興味深いものである。 視覚的下位尺度のスコアが高い人ほど、目的意識を持って眼球運動を行うため、網膜に到達する光のレベルが異なり、おそらく光に向かって方向付ける能力が高いか、より長い時間開眼を維持できるため、結果としてSCNを介してリズムが強化されるのだろう。 したがって、視覚的下位尺度の予測値は、睡眠覚醒リズムの生物学的発生要因に関する我々の理解と一致するものと考えることができる。 しかし、視覚機能が高いことが、光への指向性の強さや開眼時間の長さと関連しているかどうかは不明であるため、この結論は必然的に推測に基づくものとなる。 この関係をさらに調査することは，VS/MCS患者の概日リズムを駆動する外来性の手がかりの理解に寄与するであろう。

CRS-Rの視覚下位尺度とリズムのアクロフェーズ（最大活動時間）の間にも，他のCRS-R下位尺度や患者の診断による寄与を超える有意な関係が見いだされた。 アクロフェーズとの関係は、視覚機能が高い患者は、視覚機能が低い患者よりも午後の遅い時間に最も活動する傾向を反映している（視覚スコア＜3240＞＝1、平均アクロフェーズ（SD）18：20（3時間）、視覚スコア＝0、平均アクロフェーズ（SD）17：20（2時間））。 この観察と一致するように、施設入所者では、より高いレベルの光への曝露が、より遅い活動のピークと関連している。 しかし、健康な人の活動のピークは、ここで観察された患者の活動よりも早く、典型的には約13時30分から約16時00分の間に発生する。 施設入所者の光量は非施設入所者に比べてかなり少ないことが観察されており、今回の患者は記録期間中病棟に滞在していたため、健常者に比べて異常な光量変動にさらされていた可能性がある。 残念ながら、アクチグラフと同時に光量を記録することはできなかったが、今後、VSやMCS患者の活動時期に対する光量の寄与を調査することは貴重であろう。 これらの患者はすべて同じ研究プロトコルの一環としてリエージュ大学病院の同じ病棟に入院していたため、全員が同等のケアを受け、一日を通して同じ評価（例えば、行動検査、PET、MRI）を受けていた。 その結果、データ中の潜在的な外来ノイズは、すべての患者に等しく分散されることになる。 したがって、診断、病因、行動プロファイルが睡眠覚醒周期に及ぼす影響に関する我々の結論は、この潜在的な交絡にもかかわらず、有効であり続けるだろう。 同時に録画されたビデオを使用することで、外来的に発生した活動を除外することができ、我々の知見をさらに検証することができるだろう。 例えば、痙性に対する治療（例えば、バクロフェン）はVS/MCS患者では一般的であり、アクチグラフで検出される運動量を増加させる可能性がある。また、精神作用薬（例えば、アマンタジン）は患者の覚醒レベルを外因的に調節する役割を果たす可能性もある。 しかし、この点に関する注意はアクチグラフに限ったことではない。精神作用のある薬剤は患者の安静時脳波を変化させ、それによって睡眠ポリグラフから推測される覚醒のレベルを変化させるからである。 家族および医師の意向の違いにより、VSおよびMCS患者には多種多様な薬剤が処方されている（詳細は表2参照）。 そのため、これらの薬剤を個々に統計的に管理することは不可能であり、また、多くの相互作用も存在する。 とはいえ、意識障害を持つすべての患者に対する治療勧告が少ないため、処方される薬剤がVS群とMCS群で系統的に異なると考える理由はない()。

最後の注意点は、一部の患者で信頼できる概日リズムがないように見えるのは、そのリズムが本当にないというより、アクティグラフ法の感度が悪い結果かもしれないということである。 手首アクチグラフはC5-C7四肢麻痺患者の睡眠評価に有効であるが、これらの患者は小さいながらも意図的に手首を動かすことが可能である。 しかし、VSの患者は、自発的な動きはよく見られるが、意図的な動きをすることができない。 同様に、これらの患者の脳損傷の異質性のため、アクチグラフで検出された覚醒の存在が必ずしも脳の同時覚醒を示すかどうかは明らかではない。 今後、睡眠ポリグラフとアクチグラフによる睡眠・覚醒の関係を検証し、VSおよびMCS患者の概日リズムの特徴を明らかにすることが必要である

。