Activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome 1 and 2 (APDS 1 and APDS 2)． 2人の男児における臨床像に基づく類似点と相違点

Case 1

13歳の男児は合併症のない妊娠（第1妊娠、第1出産）から臨月で生まれた。 胎動困難のリスクから帝王切開で出産し，全身状態は良好で，出生時体重は3900g，体長は57cmであった。 家族歴では母方の叔父に花粉症、足裏アレルギーがあった。 新生児期には先天性肺炎を合併していた。 生後6ヶ月から慢性下気道感染症を頻回に繰り返した。 外来で診断したところ、嚢胞性線維症は除外され、喘息と診断された。 新生児期から、周期的に悪化する下痢を呈し、排便は1日に数回であった。 下痢増悪の1回のエピソードで，便培養から黄色ブドウ球菌が分離された． 消化器感染症と診断され，抗生物質による治療が行われた． 3歳の男児は免疫異常が疑われたため，小児科，血液腫瘍科に紹介され，免疫学的診断が行われた． 身体検査では，皮膚の蒼白，口蓋扁桃の肥大（Pirquet分類では4型），肝腫大（最大寸法13cm）および脾腫大（最大寸法11cm）が認められた（表1）。 臨床検査値異常としては，低色素性貧血（フェリチンは正常），低ガンマグロブリン血症，抗HBs抗体価1.0mIU/ml，CMV-IgG価< 0.2 IU/ml，アイソヘマグルチニン濃度1がみられた． リンパ球の亜集団の分析では，Bリンパ球とTヘルパー細胞の割合と絶対数が減少し，T細胞傷害性リンパ球の割合と絶対数が増加した． Tヘルパー細胞は、ナイーブ細胞の割合が通常より少なく、メモリー細胞の割合が通常であった。一方、T細胞傷害性リンパ球の集団では、ナイーブ細胞の割合がわずかに増加し、メモリー細胞の割合がかなり高くなったが、これは、患者が頻繁に感染したことを反映していると考えられる。 臨床検査の結果は表2にまとめられている。 この少年は免疫グロブリン補充療法を受けることができた。 貧血と肝脾腫を合併していたため，血栓塞栓症の可能性を排除するために肝血管のドップラー流を検査した． 門脈の流速は22-25cm/sと正常であった． さらに，胃カメラを施行したところ，慢性胃十二指腸炎の徴候と眼底の静脈血管の拡張，胃・十二指腸粘膜の著しい凹凸が認められ，初期の門脈圧亢進症を示唆する所見であった． さらに消化管生検標本の病理組織学的検査からHelicobacter pylori感染が診断された。

臨床症状から先天性免疫不全症が疑われた。 鑑別診断として高IgM症候群、X-linked lymphoproliferative disease（XLP）、CVIDなどが挙げられたが、現時点では真の原因は不明であった。 その後、少年は真菌感染を伴う大量出血性食道炎を経験し、慢性大腸炎、慢性副鼻腔炎、気管支炎と診断され、徐々に進行するリンパ増殖の徴候を示した（図1）。 初診から6年後、海外で実施したNGSの結果、最終的にAPDS 1と診断されました。 PI3KCD に E1012K 変異が認められた。 なお、本患者の家族は上記変異の検査を受けていない。 本疾患の好ましくない表現型（腫瘍性転換のリスクを伴う大量のリンパ球増殖、免疫グロブリン補充療法に抵抗性の呼吸器感染症、アデノウイルス感染症、細胞腫、全人生の質の低下）のため、少年は組織適合性のある健康な兄からの同種造血幹細胞移植（アロ-HSCT）の適応となりました。 原発性免疫不全症に対する造血細胞移植に関するEBMT/ESIDガイドラインに基づき、ブスルファン（2.8 mg/kg、4日間）、フルダラビン（45 mg/m2、4日間）および抗リンパ球グロブリン（8 mg/kg、4日間、3日間）の静注による毒性の低い条件設定レジメンが使用されました。 同種造血幹細胞移植から5年後の現在，本症例は完全なドナーキメリズムを呈し，活発な移植片対宿主反応の徴候はなく，免疫学的再構成も完全である． 病理学的な非腫瘍性リンパ増殖は完全に消失しており、少年は免疫グロブリン補充療法を必要としない。 同種造血幹細胞移植後、患者は完全な再接種を受けた。 現在、少年の唯一の健康問題は、慢性副鼻腔炎です。 1

8歳児の縦隔リンパ節内の重度のリンパ増殖の高解像度コンピュータ断層撮影を記録している。APDS 1

症例2

2例目は11歳の男児で、顕著な家族歴（母親は抗リンパ腫治療と腎切除後）であった。 合併症のない妊娠（4回目の妊娠，2回目の出産）により，男児は正期産で出生した。 母親の腎摘出術後のため帝王切開で出産、全身状態は良好で、出生体重3300g、体長55cmであった。 新生児期には筋緊張異常を呈したが、リハビリテーションにより消失した。 鑑別診断として甲状腺機能異常、副甲状腺機能低下症、副腎機能不全、セリアック病、シルバーラッセル症候群などが挙げられたが、最終的にはこれらすべての疾患が除外された。 幼児期から呼吸器感染症（主に気管支炎と肺炎）を繰り返し発症していた。 9歳になると、副鼻腔炎や中耳炎などの上気道感染症を何度も繰り返し、気管支炎も数回経験した。 外来で免疫グロブリン値を測定したところ、IgA、IgM、IgGの濃度が極めて低いことが判明した。 この少年は小児科，血液腫瘍科に紹介され，さらに免疫学的診断が行われた． 身体検査では、体重と身長の欠損（年齢と性別の3パーセンタイル以下）、顔面異形症の兆候（不釣り合いに大きい神経頭蓋を伴う三角顔、過放射能、下方傾斜眼、広い鼻根、低い耳）、地舌と舌根の顕著な乳頭が示された。 リンパ球の亜集団の分析では、B細胞の割合と絶対数が減少し、CD3+CD4+CD45RO+（メモリー）リンパ球の分布（ナイーブ細胞の割合は正常であるが割合は減少）とTリンパ球CD8+（メモリー細胞の割合が著しく増加し、ナイーブ細胞の割合が減少）の深刻な異常が認められた（表2）。 体液性免疫の検査では、特異的な抗体の合成が完全に不可能であることが確認された。 リンパ節の超音波検査では、反応性表現型を伴う全身のリンパ球増殖が認められた。 この結果、CVIDが疑われた。 また，成長障害や顔面異形症を伴うPIDに関連する遺伝的症候群の可能性も指摘された． この患者はNGSベースの検査を受け，PI3KR1遺伝子（NM_181523.2）に変異があることが判明し，その結果は後にダイレクトシークエンスによって確認された． この患者の家族は、上記の変異について検査を受けていない。 APDS 2と診断されたのは，免疫不全を疑ってから9カ月後のことであった

現在，少年は皮下免疫グロブリン補充療法を受けており，日和見感染の発生率が大幅に低下し，リンパ球増殖の重症度も低下した． 本症例は身長不足を呈していたため，APDSの小児に対する成長ホルモン治療の有効性に疑問があるという免疫専門医の意見書にもかかわらず，両親は個人クリニックで成長ホルモン治療を手配し，その費用を負担した2． この治療は1年後に中止された。少年は身長を2cm伸ばしたが、ホルモン療法の実施と同時に全身性リンパ増殖過程の大幅な増悪が見られた。 さらに，舌乳頭の過形成により呼吸困難となり，急性呼吸不全に至った。 この少年は集中治療室への入院、挿管、呼吸補助を必要とした。 舌根部の過形成乳頭は外科的に除去する必要があった。 手術標本の病理組織学的検査により，大量の良性リンパ球浸潤が確認された． 成長ホルモン治療の中止後，すべての部位のリンパ節の大きさはかなり減少し，少年の両親によると，QOLは治療前のレベルに戻ったという（表1）

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