Al(III)キレート療法の暗黒面: A New Computational Hope

著者。 Gabriele Dalla Torreは、UPV/EHUの博士課程学生（ITN-EJD-TCCM）

アルミニウムは酸素とシリコンに続いて地殻で3番目に多く存在する元素であります。 その結果、前世紀の間に、人間の介入によってアルミニウムは非常に生物学的に利用しやすくなり、Al（III）生化学の主要な研究者の 1 人である C. Exley は、「アルミニウム時代」1

に生きていると述べています。しかしながら、その自然な豊富さにもかかわらず、Al（III）の化学特性は、生物の生物的サイクルでの存在を阻止しています。

実際、Al（III）はMg（II）と有効に競合し、Mg（II）依存性の酵素活動を阻害し、ATPの利用を妨害することが示された。 また、酵素活動や神経伝達物質の分泌を阻害する。 Al(III)は正常な神経フィラメントの過リン酸化を促進し、神経原線維の変性を促進する。 また、β-アミロイドと相互作用し、アミロイドオリゴマー、さらに不溶性のタンパク質凝集体の形成に寄与する。 このように、金属イオンは神経毒であり、アルツハイマー病2などの神経変性疾患との関連が指摘されています。

このような状況から、いくつかのグループは、適切なアルミニウム特異的キレート剤の同定に注目し、努力を重ねています。 この意味での主な課題は、これまでに開発されたすべてのキレート剤がアルミニウムだけに特異性を示すのではなく、Mg（II）、Zn（II）、とりわけFe（III）など、生物学的に基本的な他の陽イオンにも特異性を示すという事実から生じています。 このような状況は、金属に対する親和性に依存するこれらのキレート剤の毒性を明らかに導き、最も強力な金属キレート剤の1つである EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) の医療用途によって強調されている3

さらに、アルミニウム含有システムは、その特異性のために、実験的に研究することが複雑で、Al (III) リガンド結合特性または結合親和性の調節に対する異なる置換基の効果に関する完全な情報はまだ不足している。

このような曖昧な観点を振り返りながら、私たちは疑問を感じていました。

Al(III) キレート療法の暗黒面を打ち破り、人類に明るい未来をもたらすような、新しい適切な戦略を特定するにはどうしたらよいのだろうか？

私たちはフォースを感じて、答えを得ました： それは計算化学なのです！

そして私たちはその答えを得ました。

実際、過去 20 年間で、ハードウェアと技術の向上は、理論科学の視点を変えるほどのレベルに達し、生物学、物理学、化学の分野において、非常に正確で信頼できるインシリコ シミュレーションが可能になりました。 これは、特に量子化学に基づく理論的手法 (半経験的手法、第一原理計算、密度汎関数理論など) に当てはまります。現在では、許容できる計算時間で中高レベルの理論で日常的に量子計算を実行できるため、結果の質が非常に高まり、結果として、実験的には必ずしも推測できない非常に貴重な洞察が得られるようになりました。 Al(III)に対して高い親和性を示すことが知られているキレート剤

このような機会を捉えて、我々は最先端のDFT計算とBaderの原子分子量子論解析によって、2種類のキレート化合物（置換基の異なるカテコールとサリチル酸、図1および図24391>

目的は、利用可能な実験データによく適合する理論的アプローチを設定し、それを有望な金属キレート剤に適用して、Al（III）との相互作用の性質を明らかにし、結合親和力の調節に対する異なる置換基の効果を明らかにすることであった。

具体的には、Bader の Quantum Theory of Atoms In Molecules (QTAIM) は、波動関数から系の特性を計算し、系内で生じる相互作用の性質、つまりイオン/静電気か共有結合かの予測に使用することができます。 私たちの場合、Al-O相互作用の性質に興味を持ちました（Fig.1Al(III) がプラス 3 電荷の陽イオンであることから、アルミニウムと配位子の間に強いイオン性相互作用があると予想していましたが、これらの相互作用には共有結合性が少しあり、どちらのキレート剤にも存在していることがわかりました。

さらに、より興味深いことに、この共有性の程度は置換基の反対の効果によって調節されることがわかりました。実際、CH3やOCH3などの電子供与基（EDG）は共有性の程度を増加させることがわかり、NO2などの電子求引基（EWG）は相互作用の共有性の特徴を低下させることがわかったのです。

これらの発見は、非局在化指標（D.I.、図2）の分析によって確認されました。4391>

Al-Oの非局在化指標を我々が以前に計算したDFT結合エネルギー（ΔG）と比較すると、2つの量に明確な線形相関があることがわかります（Fig.2）。 EDGは錯体の非局在化指数を増加させ、同じようにアルミニウム-キレーター系の結合親和力を増加させる。 逆にEWGは非局在化指標と結合親和力の両方を低下させる。 電子供与基は芳香環を通して電子を「押し出す」ことによって、Al-O相互作用の共有結合性を高め、それが強い結合親和力へと変換される。 一方、電子吸引基は、分子の芳香環から電子を「捕まえる」ことによって、Al-O相互作用の共有結合性を低下させ、結合親和力を低下させる。

結論として、我々の研究は、Al-配位子相互作用の性質と結合親和力の調節に対する異なる置換基の役割を明らかにすることができた。 4391>

現在、私たちが検証した理論的プロトコルを、EDTAやHPCなど他の重要なAl(III)キレート剤に適用する予定です（図1）。

我々は、アルミニウムの暴虐を一掃する新しい強力なアルミニウム（III）キレート剤の同定と調整に向けて、強力な支援を提供できるものと考えています。