Alopecia Mucinosa

Alopecia Areata

AA は、頭皮から髪がポツポツと失われる疾患で、「スポットハゲネス」とも呼ばれています。 全身脱毛症（頭皮全体から毛が抜ける）や普遍性脱毛症（体全体から毛が抜ける）に移行するAA患者の数は不明ですが、推定値は7％から30％です（Islam et al.） AAは一般的に多巣性で、禿げた部分の形状は一般的に楕円形または円形で、触ると滑らかな感触です。 パッチの縁に感嘆符のような形の毛が存在することもあります。 白斑や自己免疫性甲状腺疾患は時にAAと関連し（Walkerら、2015）、パッチ状のAAはしばしば白髪を免れる（Jiaら、2014）

AAはT細胞によるHFへのダメージから生じる一般的な自己免疫疾患である。 anagen段階のHF構造に対する自己抗体の証拠は、罹患したヒトおよび実験的なマウスモデルにおいて見出される（Mcelweeら、1998年）。 現在、研究は、この疾患の根本的な病因として、細胞媒介性の自己免疫機構を指摘しているが、自己抗体は疾患のメカニズムにおいて不可欠な役割を果たすと推定されている（Petukhovaら、2010）。 罹患者の生検標本は、活性化したCD4およびCD8 Tリンパ球からなる、無毛期HFの周囲および濾胞内への特徴的な炎症性浸潤を示す（Gregoriouら、2010年）。 罹患した頭皮の領域から培養されたTリンパ球は、重症複合免疫不全マウスモデルにおいて、罹患していない頭皮の領域にAAを転移することも示されている（Deethsら、2006年）。 最近の研究では、モノクローナル抗体（MoAb）である抗CD44v10を移植手術直後に正常マウスに注射した場合、正常マウスへのAA組織の移植はAAを誘発しないことが分かった（Freyschmidt-Paulら、2000年）。 CD44v10は、CD4、CD8リンパ球の活性化機構や組織への遊走、その後のHFに対する免疫攻撃の開始に関与していると推定される。 同様の調査により、CD4+細胞枯渇性OX-35/OX-38 MoAbを用いたin vivoでのCD4+細胞の枯渇が、AA患児の発毛を部分的に回復することが示されている(Mcelwee et al., 1999a)。

AAは、患児の家族を持つ人により頻繁に起こるため、遺伝が因子であるかもしれないことを示唆している (Martinez-Mir et al., 2003)。 2人以上の罹患者を持つ家族を調査した結果、AAのリスク上昇と遺伝的な関連性を示す強い証拠が見出された。 この研究では、これらの遺伝子が含まれていると思われるゲノム上の少なくとも4つの領域が同定された（Martinez-Mir et al.、2007）。 また、親族に自己免疫疾患を持つ人がいる場合、やや発症しやすいとされています。

内因性レチノイドはAAの発症に重要な役割を果たします（Duncan et al.、2013）。 AAマウスとAA患者の生検の両方で、レチノイン酸（RA）合成に関与する遺伝子が増加し、RA分解遺伝子が減少していた。 また、AAを発症したC3H/HeJマウスでは、RAレベルが上昇していた（次項のモデルの説明を参照）。 ビタミンAを多く含む精製飼料を与えたC3H/HeJマウスでは、AAの発症が促進された。

AA は、多くの自己免疫疾患と同様に、特定のヒト白血球抗原（HLA）クラスII対立遺伝子と関連している。 HLA抗原のDQB1＊03（DQ3）およびDRB1＊1104（DR11）は、AAに対する一般的な感受性と強く関連していた（Colombeら、1995年）。 全身性脱毛症および普遍性脱毛症の患者では、HLA対立遺伝子DQB1＊0301（DQ7）、DRB1＊0401（DR4）、DRB1＊1104（DR11）の発現頻度が有意に高かった（Colombe et al.、1999）

2010年にゲノムワイド関連研究が完了し、AAと関連した一塩基多型129種を特定しました。 特定された遺伝子は、制御性T細胞、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4、インターロイキン（IL）-2、IL-2受容体A、Eos、サイトメガロウイルスUL16結合タンパク質、HLA領域に関連するものです（Petukhova他、2010年）。 この研究はまた、HFで発現している2つの遺伝子、PRDX5およびSTX17を同定した(Jagielska et al., 2012)。

HFは、主要組織適合性複合体(MHC)クラスIの下方制御および免疫抑制剤の局所発現により特徴づけられる、相対的にある程度の免疫特権を享受している。 通常、ナチュラルキラー（NK）細胞は、MHCクラスIの発現がない／低い細胞を攻撃するため、健康なヒトの無月経HFは、何らかの方法でNK細胞の攻撃から逃れているはずである。 Itoら（2008）は、免疫回避は積極的なNK細胞抑制を介して起こることを発見した。 AA HFは、NK細胞抑制/封じ込めにおいて著しい欠陥を示し、NK細胞抑制因子であるマクロファージ遊走阻止因子がHF上皮に強く発現し、CD56（+）/ナチュラルキラーグループ2D陽性（NKG2D（+））が非常に少数であった。 NK細胞は、正常な無毛HFとその周辺に観察された。 フローサイトメトリーにより、健常対照者の末梢血CD56(+)NK細胞には、AA患者のそれよりもはるかに少ないNK機能活性化受容体（NKG2D、NKG2C）と著しく多くのキラー細胞免疫グロブリン様受容体-2D2/2D3が発現していることが明らかにされた。

Xingら（2014）は、細胞傷害性CD8（+）NKG2D（+）T細胞が、疾患モデルマウスにおけるAAの誘導に必要かつ十分であることを示した。 マウスおよびヒトAA皮膚のグローバル転写プロファイリングは、細胞傷害性T細胞浸潤、インターフェロンγ（IFN-γ）応答、およびIFN-γ産生CD8（+）NKG2D（+）エフェクターT細胞の活性化および生存を促進することが知られているいくつかのγ鎖サイトカインの発現上昇を示す遺伝子発現シグネチャーを示した＜3946＞＜4786＞AAが自己免疫疾患として認められているので、特定の宿主タンパク質が自己抗原として機能しうると結論づけることができる。 Leungら（2010）は、10人のAA患者からの血清抗体を用いた免疫沈降法により、正常なヒト頭皮anagen HF抽出物からAA反応性HF特異的抗原を単離しました。 サンプルはLC-MALDI-TOF/TOF質量分析により分析され、すべてのAA血清で毛髪成長期特異的構造タンパク質であるトリコヒアリンに、一部の血清でケラチン16（K16）に強い反応性があることが示されました。 トリコヒアリンに対するMoAbにより、AA血清はHFの成長期特異的な内根鞘にトリコヒアリンと共局在する免疫反応を示し、抗K16抗体によるAA血清反応性はHFの外根鞘に認められた。

AAの病態には宿主の免疫細胞とHFの細胞の相互作用が関与しているため、HFの生物学のみに関与するAGAに比べて、in vitroやex vivoモデルを用いた研究は不利である。 したがって、この細胞を介した臓器特異的な自己免疫疾患を研究するために動物モデルが必要である。