Alpha-gal Syndrome In-Depth
Diagnosing Alpha-gal Syndrome
by Darcie Clements
January 25, 2018
How is Alpha-Gal Syndrome Diagnosed?
アルファ・ガル症候群（AGS）は、全体から見れば比較的新しい医学であり、この病気を診断することは、控えめに言っても厄介なことです1。 他の有名な疾患や一般的な疾患と混同されやすい症状や、一般的な知識の欠如から、医師はこの疾患を認識するための試練に立たされることになるのです。 ありがたいことに、この状況は変わり始めており、症状が現れてから1年以内に正しく診断される人が増えてきています。 もし、自分がα-gal症候群かもしれないと心配になったら、確定的な答えを得るために、この症状に詳しい専門医を探し、受診することを医師に相談してみてください。
遅延反応の歴史
α-Gal症候群の最も特徴的な点は、哺乳類肉（および敏感な個人における他の哺乳類製品）の消費と、急性アレルギー反応の発症の間に生じる遅延である。 この遅延は、通常、哺乳類肉を摂取してから2～10時間程度であり、他の哺乳類製品ではそれより短い場合も長い場合もある。 さらに、これらの急性症状は、古典的にアレルギー反応またはアナフィラキシーと関連付けられるものよりも、いくぶん多様です。
けいれん、吐き気、下痢および便秘を伴う急性消化器疾患は、非常によくある症状です。 蕁麻疹（別名、じんましん）、発疹、潮紅、腫脹、および/またはかゆみは、他の一般的な明確な急性反応である。 血圧低下による起立不能、トンネルビジョン、失神、頭痛、あるいは心停止も非常によくある症状である。 しかし、他のアレルギーや素因によってこの種の反応を起こしたことのある人の場合、哺乳類を食べたことによる咽頭閉鎖や喘息が起こる可能性もあります。 これらの症状群のいずれかが一緒に起こる場合、それはアナフィラキシーとして知られています。
アルファ・ガル症候群には、アルファ・ガルに絶えず低レベルでさらされることによって生じる、より慢性的なさまざまな追加症状がありますが、他の同様の条件とは異なるのは、その独特の時間差を伴う劇的な急性反応のほうです。 さらに、α-gal症候群の反応は、肉に触れるたびに必ず起こるわけではないので、ハンバーガーを食べて大丈夫だったとしても、AGSがなくなるわけではない（ただし、従来の牛肉タンパク質アレルギーはなくなる）ことも重要な点である。
遅延反応の徴候
哺乳類肉を定期的に食べない人では、哺乳類肉を食べてから2～10時間後に反応が起こるというパターンがかなりわかりやすいですが、哺乳類製品をたくさん消費する人では、特に上記のようにすべての暴露で反応しない場合、かなり気づきにくいことがあります。 主に夕食に哺乳類肉を摂取している方では、夜中や朝一番に反応が出ることが多く報告されています。 このように夜中に起こる傾向がある疾患は非常に少ないので、これは遅延性食物摂取反応を強く示唆します。 もし、ランダムなアレルギー反応と思われるものを経験していたり、何にでもアレルギーがあるような場合には、反応の時間的な遅れや一貫性のなさが、表面的にはこれらのシナリオのどちらかに見えることがあるので、α-gal症候群を考慮する必要があります。
過去に過敏性腸症候群、特発性低血圧、慢性蕁麻疹、肥満細胞活性化状態などの診断で、α-gal症候群がまだ原因として排除されていない場合は、これらの診断は反応の理由が見つからないことに基づいているので、α-gal症候群の可能性として再検討されるべきでしょう。 もしAGSが一度もチェックされなかったら、見逃されていたかもしれない。
特発性の慢性疾患を再検査することによって、多くのα-gal症候群の症例が発見された。 α-gal症候群の診断で最も重要な要素は、この遅延反応である。 追加の証拠と検査は、単に類似の症状を呈するかもしれない他の疾患を除外するのに役立つ。
α-gal症候群の軽症例は劇的な反応を示さないかもしれないが、それは診断を著しく困難にする。 そのような場合、追加の証拠収集が不可欠ですが、問題のある人がその気になれば、食事の変更によって、診断としてAGSを確認または除外することもできます。
Confounding factors
Some people with alpha-gal syndrome react to airborne mammal meat droplets produced during cooking or found in laundry products etc. これらの反応は通常30分以上遅れることはないので、罹患者が調理人でもある場合、哺乳類肉の摂取に直ちに反応するように見えるかもしれません。 空気感染による反応は、喘息や咽頭閉鎖反応を引き起こす可能性も高く、消費反応に見られる他の急性症状に加えて、しばしば制御不能な咳の発作を伴うことがあります。 α-gal症候群は、表面的に見られる哺乳類肉アレルギーよりも多くの免疫変化を伴い、アレルギーがなくても他の免疫変化を起こす人がいることは十分あり得ますが、今のところ診断に用いられるのはアレルギーの要素であると言えます。
ダニ刺されの歴史
α-gal症候群と思われる症状がある方は、ダニが完全に付着していなくても発症するため、「ダニに刺された記憶があるか」ではなく、「森や草原のような、ダニのいるような環境にいたことがあるか」と考えてみるとよいでしょう。 また、肉眼ではほとんど見えないような小さなマダニに刺されてα-Gal症候群を発症することもあります2。 3 世界のほとんどの地域で、Ixodes 属のマダニが原因であると考えられていますが、米国では Amblyomma americanum (Lone Star Tick) が主な原因となっています7
現在までに確認されているすべての原因は、単にその地域で最も攻撃的な種であるため、どのダニに刺されたかはあまり問題ではないようです。 重度のアレルギー反応を起こしやすい人は、AGS を発症しますが、マダニに噛まれることによっても発症するようです。 また、アレルギーに強い人もマダニに刺されるとAGSになる。 マダニにかまれたことがわかっている場合は、その症状が本当にα-gal症候群であることの非常に強い証拠になりますが、マダニにかまれたことがわかっていないからといって、AGSが除外されるわけではありません。 また、最近マダニに刺されたことを心配されている方は、α-galアレルギーの症状が出るまでに通常2週間程度かかることを知っておくとよいでしょう。 噛まれたからと言って、α-gal症候群を発症するわけではありませんし、過去に噛まれて発症しなかったからと言って、次のダニに噛まれてもα-gal症候群を発症しないとは限りません。 マダニに咬まれたことが疑われるが確定していない場合、血液検査を行うことで、その出来事が最近のものかどうかを明らかにすることができます4。
血液検査
ガラクトース-α-1,3-ガラクトースsIgE血液検査
いくつかの研究室で、α-gal特異免疫グロブリンE（sIgE）抗体を調べる免疫測定血液検査が開発されており、このような検査は、最近起こった症例の中で、マダニ咬傷歴が不明な場合に良い選択になります。4。 しかし、発症からの時間、投薬、現在の食事、血液型など、その他の状況によって検査の精度が劇的に変わるため、この検査結果だけでは診断に十分ではありません。 むしろ、他の情報と組み合わせて使用するのが最善であり、場合によっては、追求する価値がないこともある。 なぜなら、最近マダニに刺された人では、成熟したB細胞がクラススイッチングを起こし、健康な人に見られる正常なsIgGの代わりに突然sIgEを産生するようになるからである5。 5 検査で測定されるのはこの sIgE ですが、実際には好塩基球とその親族に生じる変化が反応性を決定しています8
ずっと以前に咬まれた人は、変化した B 細胞がすべて死んでしまい、ほとんどあるいはまったく補充されていないので、α-gal 症候群でありながら陰性となる場合があります。 これは特にB+の血液を持つ人（より少ない範囲ではB-、AB+、AB-）に当てはまり、新しいα-gal sIgE産生B細胞の生産を止めようとする自己耐性システムを持っています6。当初、これがB+血液を持つ人を耐性にしていると考えられていましたが、現在は単に検査を混乱させ、症状の表現に小さな変化を与えるだけだということがわかってきています。 6 さらに、B細胞は抗原が検出された場合のみsIgEを産生するため、α-gal含有製品を厳格に避けている人でも、反応性があるにもかかわらず陰性となる可能性があるのです。 この問題はα-galアレルギーに限ったことではなく、この種の食物アレルギー検査ではすべて見られることです。 検査に最も適した時期は、大きな反応が起きてから数日以内である。その反応を治療するための薬剤がすべて体内から抜け、抗体を食い尽くすような抗原が体内から消え、まだ活性のあるB細胞が、検査が求める抗体で血液中を満たすようになった後である。 これらの知見は、2013年から2016年にかけて、高リスク地域に住むオーストラリア人を評価した研究から得られたものです。 このような人は噛まれてから時間が経てば経つほど、陽性として表示される可能性が低くなり、真の陽性例（B+血液型を除く）よりも早くその数が減少すると考えられます。
ほとんどの検査機関は、検査の抗原としてどの形態のα-gal分子を使用しているかを報告していませんが、これは、この要因が公表された異なる研究において、異なる抗原源間で大きく異なる性能を示す最近の集合知を考えると問題であることがわかります。 より一般的に使用されているビオチンベースのα-galは、α-galで大きく装飾された分子であるウシサイログロブリン（bTG）よりも著しく信頼性が低いようです12。この検査を受ける場合、これらの知見は2017年の新しいものなので、先にラボに連絡して、ビオチンではなくbTGを使っているか確認する価値はあるかもしれません。 現在では、好塩基球の活性化がα-gal症候群の最良の予測因子であり、α-gal sIgEはやや付随的であることが知られていますが8、それでもsIgE血液検査は既知の症例のモニタリングに使用できます。
sIgE値がゼロになるとα-gal症候群から回復する人もいるので、回復を望む人には、sIgEは回復した可能性を確認できるようにモニタすることも可能です。 しかし、残念ながら陰性だからといって安心はできませんので、主治医と一緒に安全にα-gal食品に再び耐えられるかどうか調べてみましょう。 また、上記と同じ理由で、実際に検出されたsIgEの量は、人によって反応の重さに相関がないことにも注意が必要です。
結果の数値は何を意味するのか？1（検出不能）を陰性、0.1～0.34を不明、0.35以上を陽性としていますが、多くは最近の知見を考慮し、検出可能か不可能かの範囲を単純に、0.1未満を陰性、それ以外を陽性とするように変更されました。 この変更は、α-gal sIgEが反応強度に付随していることが判明したため、結果の解釈の混乱を減らすために行われたものです。
α-gal症候群は、一部で信じられているほど珍しい病気ではありません。 この2～5％はマダニの流行地に集中しており、マダニに咬まれた人のうち、さらに高い割合でAGSを発症していることが示唆されています。 マダニの生息数が急増し、生息域も拡大していることから、マダニが生息していない地域でも、輸送ルートを通じて容易に伝播する可能性があり、今後ますます一般化する可能性が高いと考えられます。 4 最近発症した人で、血液型がB+でない人がこの血液検査で陰性だった場合、その人はα-gal症候群ではない可能性が高いです。 このような場合、AGSの可能性に戻る前に、他の診断を十分に検討する必要がある。 もし、他の診断がうまくいかなかった場合は、食事療法が有効かどうか試してみることができます。 数年前に発症した人や血液型が B+ 型の人の検査が陰性であったとしても、それは大目に見るべきである。6 発症から数ヶ月以内にダニに刺されたことが確認されている人を検査する価値はほとんどない。 まだ開発中ですが、血液サンプルから濾過した生きた好塩基球9を維持し、α-galを含む分子にさらし、反応があるかどうかを確認する方法です。 好塩基球の反応は、α-gal症候群の人が哺乳類製品に対して示すヒスタミン反応の中核をなすと考えられている。
アルファゴール血液パネル
アルファゴール症候群の診断に役立つデータをできるだけ多く集めるために開発された4項目からなる検査です。 前述したα-gal sIgE検査に加え、牛（ビーフ）、豚（ポーク）、羊（ラム）の肉に含まれるタンパク質に対する抗体を調べる3つのsIgE検査で構成されています。 これらのタンパク質にはα-galが組み込まれている場合と組み込まれていない場合があり、これらの検査だけではα-gal症候群の有無はわかりません。 むしろこの検査は、一緒に行うことで診断につながるより多くの証拠を提供します。 反応が30分から2時間の間、つまりグレーゾーンにある場合、このパネルがタンパク質アレルギーとα-galアレルギーの区別をするのに役立ちます。 もし、1つの肉にしか反応せず、パネルの中でその肉にだけ陽性であれば、その人はその肉タンパク質に対してのみアレルギーがあり、α-gal症候群ではない可能性が高いのです。
突然の反応が1回だけあった人、特に豚の腎臓を食べてこの反応が出た人は、α-gal検査が陽性であれば、豚猫症候群よりもAGSの可能性が高いことがわかります。 豚肉検査が陽性でα-gal検査が陰性の場合は、豚猫症候群か豚肉アレルギーの可能性が高いと考えられます。 これは、牛肉と豚肉が陽性で、α-galが陰性の場合にも当てはまります（ただし、このシナリオに限る）。
明らかに遅延反応を示す人においては、α-gal、牛肉、豚肉の検査で陽性であれば、その人はα-gal症候群であるという良い指標となります。 ラム肉はα-gal症候群の予測因子としては非常に低いので12、唯一の陽性であれば、その人がAGSである可能性は低くなります。 これらの検査で陽性が出れば出るほど、α-gal症候群である可能性が高くなりますが、これらの検査には、α-gal sIgE単独検査で述べたような限界があります。 この赤肉チャレンジは、医療専門家の監督下で、明確な反応を経験した患者のα-gal症候群を確認できますが、反応に一貫性のない時間遅れがあるため、非常にリスクが高く、必要な場合を除き避けるべきと考えられています
α-gal 反応は他の食物アレルギーと同じであるというのはよく聞く話で、症状の一部は非常に危険です；この検査は必要に応じて介入し反応が致死的になることを防げる医療専門家の監督下でのみ行うべきことを極めて重要視しています。
この検査が陽性の場合、肉を食べてからおよそ2～8時間後に大きな明確な反応を経験するので、アレルギー科で丸一日を過ごす覚悟と、このルートを取る場合は大規模な反応があることを覚悟してください。 軽度のAGSの場合、肉類に一貫して反応しないことがあり、この検査が一度だけ行われた場合、偽陰性になることがあります。
反応は、外見上の症状が示すよりもずっと早く始まることを知っておくとよいでしょう。 体は、消化の過程で代謝的に非典型的な行動をとり始め、一見、問題のある分子の吸収を抑え、最終的に突然の洪水として受け入れるのです。 この問題についての研究はまだ始まったばかりだが、いつの日か、よりリスクの少ない経口摂取の方法や、より軽症のα-gal症候群を発見できるような検査方法を提供できるようになるかもしれない。 あるいは、この研究によって、AGS発症の危険因子の解明や、独自の治療法につながるかもしれません。
Skin Prick Tests
従来の肉エキスに対する皮膚プリックテストは、α-gal症候群2 の予測には非常に不十分で、単独では診断や除外に役立てることができません。 しかし、薬剤であるセツキシマブ（AGSと交差反応する）に対する皮膚プリックテストはやや信頼性が高いが、それでも偽陰性が生じることがある。
一般に、皮膚プリックテストは偽陰性の頻度が高いため使用されないが、多数のα-gal源に対して陽性であれば、血液パネル検査と同様に、全体像を明らかにするための証拠を少し多く提供することが可能である。 皮膚プリックテストは、他の種類のアレルギーがあっても陽性になることがあるので、異なる哺乳類の皮膚プリックテストが数回陽性でも、それだけでは十分な証拠とはならないことに注意が必要である。
Food Journal
もうひとつのやや安全な方法は、より明確な病歴を得るために詳細な食物や症状の日記をつけることである。 経験豊富なアレルギー専門医は、ケースヒストリーだけで診断できる場合があり、最初からパターンが明確であれば、正式な検査を省略することができる。 多くの場合、ジャーナルを開始すると同時に、症状が緩和されるかどうかを確認するために除去食を提案します。 食物日誌と除去食のもう一つの利点は、α-gal含有製品の消費と、それほど明確でない反応症状との因果関係を、より長い期間にわたって検出できることである
食物日誌の作成は非常に簡単だが、効果を上げるためには献身的な努力が必要である。 毎回の食事、そして間食も、すべてが完全に記録され、将来にわたって追跡できるようにすることが重要です。 また、たとえ無関係と思われる症状や些細な症状であっても、熱心に記録する必要があります。 α-gal反応は一般に遅延性であるため、ある食品に対する特定の反応を特定することは難しいが、経験豊富なアレルギー専門医であれば、よく書かれた日記から特徴的なα-gal反応のパターンを短時間で見つけ出すことができる。
- 加減食法
患者さんは、まず非常に厳しい食事制限を行い、徐々に食品を追加していき、耐性や反応を調べます。 最小限の食事制限にもかかわらず反応が続く場合は、別の最小限の食事制限を試す必要があります。 症状が治まれば、新しい食品を徐々に追加していくことができます。 - 減量法
減量法は、添加法とは正反対の方法で行う。
関節痛や極度の疲労などの高感度な症状を経験している人は、緩和を見つけるためにすべての痕跡源を除去する必要があり、通常、添加物法が最も有益である。
極端な反応だけに悩む人は、感度が低く、減点法の方が実行しやすいでしょう。
Tolerance Levels
結局、耐性が非常に低い人もいれば、ビーフステーキやポークキドニーなどの脂肪分の多い肉や臓器を除いて、αガルに汚染されたすべての食品を許容できる人もいます。 また、感受性が高く、少量の暴露で軽い症状を経験する人もいます。
患者の約半数は高耐性、低感受性で、1つまたは複数の赤肉にのみ反応し、交差汚染、カラギーナン、ゼラチン、乳製品、その他の微量の原因には反応しない。 かつて牛肉だけに反応した人が、後にすべてのソースに反応するようになり、かつてすべてのソースに反応した人が、後に反応しにくくなったり、完全に回復することもある。
AGS は、時間とともにどのように現れるか非常に矛盾しています。 唯一の一貫した要因は、食べてから反応が出るまでに時間がかかるということです（豚の腎臓反応を除く）。