Amiodarone and risk of liver cirrhosis: a nationwide, population-based study
Introduction
Amiodarone is class III antiarrhythmic drug widely used for ventricular and supraventric arrhythmias patients with heart disease, including left ventricular dysfunction.1,2. アミオダロンは、負の強心作用を無視できるほど発揮し、心室性前不整脈の発生率が低いため、心不全患者への使用に有利な薬剤となっています3。 心房細動の管理に関する2016年の最新ガイドラインでは、心不全患者に対して、アミオダロンは洞調律の維持に適した薬剤であると推奨されています4,5。肝疾患は進行した心不全によく見られる後遺症で、軽い可逆性肝障害から肝繊維化、最も重症の心筋梗塞まであります6。肝機能障害は、原発性および心疾患によるもののいずれでも、多くの薬剤の薬物動態に大きな変化をもたらすことがあります。 残念ながら、肝機能障害では、血清中の薬物濃度と標的効果はしばしば予測不可能であり、肝疾患の特定の原因、その重症度または肝機能のレベルとは良い相関を示さない7
肝障害は、一般に軽度で発症が遅れるアミオダロンの合併症として認識されている。 しかし、肝硬変は、このアミオダロンによる肝毒性の副作用として十分に認識されていません8。さらに、台湾ではB型およびC型肝炎の有病率が高いため、B型肝炎ウイルス（HBV）およびC型肝炎ウイルス（HCV）の感染者は、肝硬変の発症リスクが高いとされています。 それにもかかわらず、高リスク患者におけるアミオダロン治療と肝硬変のリスクの関係は不明です。 アミオダロンによる肝障害はまれであるが，稀ではないので9，大規模な人口と長期追跡データベースは，その関連を評価する良い機会となる。
そこで，国民健康保険調査データベース（NHIRD）のデータを用いて，アミオダロン治療群と非治療群の肝硬変発生率を明らかにすることを目的とした。 また、HBVまたはHCV感染が肝硬変のアミオダロン使用者に有害な影響を及ぼすかどうかを確認することも目的とした。
材料と方法
データソース
台湾の国民健康保険（NHI）は2000年から人口2300万人の99％以上をカバーする制度になっている。 本研究では，1997年から2012年までの垂直医療記録について，NHIRDの2つのサブセット（Longitudinal Health Insurance Database 2000およびLHID 2005）を使用した。 LHID 2000は，2000年にNHIRDの登録から無作為に抽出された100万人の被保険者の完全な原請求データを含んでいる。 そしてLHID 2005は、2005年にNHIRD登録から無作為に抽出された100万人の被保険者を含む。 NHIRDは研究目的で公開された匿名の二次データで構成されている。 患者のデータはすべて同じ暗号化アルゴリズムで暗号化され、患者のプライバシーを保護しながらデータをクロスリンクしている。 この研究では、生年月日、性別、所得、受診日、診断コード、処方箋の詳細、処置、手術、支出額などのヘルスケアデータを含む200万人の被保険者データを無作為に選択しました。 すべての疾患は、NHIRDの国際疾病分類第九改訂臨床修正（ICD-9-CM）コードに基づいて特定されています。 アクセスしたデータは、患者を特定する情報を保持していない。 この研究は、国立衛生研究所と台南市立病院の承認を得た。
研究対象
対象者選定プロセスのフローチャートを図1に示す。 アミオダロンの肝毒性は通常遅れて発症することから、1年以内に90日以上アミオダロンを投与された被験者をアミオダロンコホートの対象者と定義した。 本研究では、年齢が40-100歳の範囲にあり、アミオダロンコホートの対象基準を満たすことができ、1997年から2010年にかけてアミオダロンの投薬を受けていた被験者を対象とした。 アミオダロン投与が1年以内に5394>90日であった者は除外した。年齢が5394>40歳または>100歳の者、統計学的データが不完全な者、2010年以降に初めてアミオダロン投与を受けた者、および最初のアミオダロン投与前に肝硬変、肝毒性または肝損傷を経験した者はアミオダロンコホートより除外された。 フォローアップは、最初のアミオダロン投薬から1年後に開始され、この日をインデックス日とした。 アミオダロンを服用したことのない被験者をデータベースから選択し、非アミオダロンコホートとして扱った。 インデックスデータ以前に肝硬変、肝毒性、肝障害の既往がある者は、非アミオダロンコホートからは除外した。 また、指標日から1年後までの間に、循環器系薬剤、糖尿病系薬剤、スタチン、インターフェロン、慢性B型肝炎（CHB）に対するヌクレオシドアナログ、慢性C型肝炎（CHC）に対するリバビリンやペグインターフェロンなど他の薬剤の処方使用も考慮した。 インターフェロン、ラミブジン、アデホビル、テルビブジン、エンテカビルによる治療を受けているCHB患者を検索しました。 台湾のNHIプログラムでは、ヌクレオシドアナログの償還に関して厳しい規制があります。 また、リバビリンとペグインターフェロンによる治療を受けているCHC患者を検索した。 抗HCV抗体陽性，ALT値が正常値の2倍以上の異常値を2回（3か月間隔）示し，肝生検で肝線維症が証明されたCHC患者は，診療報酬の対象となりうる11。すべての薬剤処方記録に，各調剤の注文日，投与量，処方日数が記載されていた。 本調査では、指標日から1年間の薬剤の使用状況を調査した。 被験者モデルは4：1の割合で個別にマッチングされたが、アミオダロンコホートの患者は年齢、性別、併存疾患と投薬に関する傾向スコア、および指標日についてマッチングされた。 アミオダロン以外の患者で、指標日後1年以内に肝硬変と診断された患者も除外された。 すべての参加者は、以下の症例が発生するまで徹底的に観察された。 1) 肝硬変と診断される、2) NHIプログラムから脱退する、3) 死亡する、4) 実験期間（2012年）が終了する。 脱退日は、死亡日の信頼できる正確な代理人とみなされている。12,13 その他、海外滞在、禁固刑などの軽微な状況でも脱退となる。 併存疾患は、指標日以前に存在した疾患（例えば、アルコール性脂肪肝または肝炎、CHB、CHC、糖尿病、高血圧、心不全、慢性腎臓病）として分類した。
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図1 研究フローチャート＜2954> 注釈。 本研究では、国民健康保険研究データベースの2つのサブセット：1997年から2012年までの縦型医療記録について、Longitudinal Health Insurance Database 2000とLHID 2005を用いた。 |
Outcome measure
ICD-9-CM codesを用いて肝硬変の診断を特定した。 肝硬変は、少なくとも以下の登録基準のいずれかを満たす必要がある：1）肝硬変の主要な診断を受けた入院患者が1人以上、または2）6ヶ月以内に消化器専門医によって行われた肝硬変の診断コードの記録が3件以上あること。 肝硬変診断の信頼性を高めるため、研究期間中に肝超音波検査（薬事法コード：19001Cまたは19009C）も受けた患者を特定した。 また，肝細胞癌，静脈瘤出血，腹水，肝性脳症など，肝硬変に関連する肝合併症の診断も確認した． Decompensated Cirrhosisは、Cirrhosis and encephalopathy、Cirrhosis and ascites、またはCirrhosis and variceal bleedingの発症と定義した。
Statistical analyses
二つのコホートのデータ解析に必要なベースライン特性を保険請求データファイルから特定した。 これらの特性には、年齢（40～50歳、51～60歳、61～70歳、>70歳）、性別、病歴（選択した併存疾患を含む）などが含まれる。 追跡期間中に登録された被験者の間で発症した肝硬変の数を数えた。 HRの算出にはCoxの回帰ハザードモデルを用い、P値はlog-rank検定を用いて決定した。 層別Cox回帰ハザードモデルは、アミオダロンコホートと非アミオダロンコホートを比較し、肝硬変発症のリスクの違いを評価するために適用された。 肝硬変発症に対する年齢の影響を調べるために、年齢を4群（40-50歳、51-60歳、61-70歳、>70歳）に層別してCoxの回帰分析も実施した。 すべてのデータ管理とHRの計算は、Windows用の統計解析システム（SAS）ソフトウェア（バージョン9.4；SAS Institute, Cary, NC, USA）を用いて行った。
結果
研究集団の特徴
アミオダロンコホートの患者数は8,081人で55.55％が男性、平均年齢は65.54歳だった（表1）。 アミオダロンコホートにおける有病併存疾患は，アルコール性脂肪肝または肝炎（5.73％），CHB（1.47％），CHC（1.58％），糖尿病（28.52％），高血圧（72.69％），心不全（10.95％）で，患者への処方薬剤は心疾患治療剤（36.17％）、糖尿病治療薬（9.96％）、スタチン（8.13％）、CHB治療のためのインターフェロンまたはヌクレオシドアナログ（1.10％）、CHC治療のためのリバビリンおよび/またはペグインターフェロン（それぞれ0.43％と0.24％）であった。 アミオダロン群では，88.34％が腹部肝臓超音波検査を受けていた。
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表1 試験対象者のベースラインおよびフォローアップデータ |
肝硬変とアミオダロンの関連性
データを照合する前、肝硬変の発生率はアミオダロンコホートで1.21%、非アミオダロンコホートで0.95%と二つのコホートの間で有意差があった（P=0.0338）（表1）。 しかし、考えられる交絡因子を調整した後では、アミオダロンコホートは非アミオダロンコホートに比べて肝硬変のリスクは有意ではなく、調整後HR（aHR）は1.17（95％CI：0.93-1.47；P＝0.1723）であった（表2）。 アミオダロンと非アミオダロンコホートの追跡期間と肝硬変の累積発生率を図2に示す。 アミオダロン群と非アミオダロン群の間には、肝硬変に関連した病状悪化（0.88％対0.81％、P=0.0104）、例えば肝細胞癌（0.01％対0.01％）において有意差が観察された。27% vs 0.38%、P=0.0028）、静脈瘤出血（0.17% vs 0.17%、P=0.4904）、腹水（0.31% vs 0.22%、P=0.5191）、肝性脳症（0.73% vs 0.72%、P=0.0067）などがありました（表 1）．
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表2 肝硬変発生予測に関するCoxの回帰ハザードモデル解析 |
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Figure 2 アミオダロン使用被験者と非使用被験者における肝硬変の累積発症率 |
Comorbid disease status and the risk of liver cirrhosis
The hepatitis Bの患者は、両方のコホートでBではない患者より肝硬変になる可能性が高かった（表S1）（P <0.0001, aHR: 3.24, 95% CI: 2.11-4.98, Table 2）。 C型肝炎の患者は，両コホートにおいてC型肝炎でない患者よりも肝硬変のリスクが高かった（表S1）（P<0.0001，aHR：10.23，95％CI：7.45-14.04，表2）． 心不全のある患者は，両コホートにおいて心不全のない患者よりも肝硬変のリスクが高かった（表S1）（P<0.0001，aHR: 1.89, 95% CI: 1.40-2.54，Table 2）。 また，両コホートにおいて，心血管薬や糖尿病薬の投与を受けている患者は，受けていない患者よりも肝硬変の可能性が高かった（表S1）（P<0.0001，aHR: 6.49, 95% CI: 5.06-8.32；P<0.0001, aHR: 2.14, 95% CI: 1.49-3.07, それぞれ，表2）． スタチンを投与されている患者は、投与されていない患者よりも肝硬変のリスクが低かった（P=0.0031、aHR: 0.58、95%CI: 0.40-0.83、Table 2）。
患者の異なる年齢層における肝硬変の発生予測
患者の異なる年齢層におけるアミオダロンと併存疾患と肝硬変リスクの関連を明らかにするために、表3-6に示すように41-50歳、51-60歳、61-70歳、>70歳についてサブグループ分析を実施した。 サブコホート解析にCoxの回帰モデルを用いたところ、40-50歳、51-60歳、61-70歳、＜9002＞70歳のアミオダロン投与患者は、データ調整後、アミオダロン投与なしの患者より肝硬変のリスクが有意でなかった（P=0.1723, aHR: 1.17, 95% CI: 0.93-1.47; P=0.8815, aHR: 0.94, 95% CI: 0.40-2.20; P=0.1053, aHR: 1.35, 95% CI: 0.94-1.95; P=0.1415, aHR: 1.32, 95% CI: 0.91-1.92). 40～50歳および61～70歳のB型肝炎患者は，データ調整後，B型肝炎でない患者よりも肝硬変のリスクが高かった（P＜5394＞0.0001，aHR：3.24，95％CI：2.11～4.98；P＜5394＞0.0001，aHR：4.01，95％CI：2.09～7.68）。 40～50歳、61～70歳、>70歳のC型肝炎患者は、データ調整後、C型肝炎でない患者よりも肝硬変のリスクが高かった（P<0.0001、aHR：10.23, 95% CI: 7.45-14.04; P<0.0001, aHR: 9.17, 95% CI: 5.44-15.45; P<0.0001, aHR: 15.32, 95% CI: 9.44-24.85) とした。 40～50歳および61～70歳の心不全患者では，データを調整したところ，心不全のない患者よりも肝硬変のリスクが高かった（P<0.0001，aHR：1.89，95％CI：1.40-2.54，P<0.0001，aHR：3.06，95％CI：1.90-4.92）。 40～50歳および61～70歳の糖尿病治療薬投与患者は，データ調整後，糖尿病治療薬投与なしの患者よりも肝硬変リスクが高かった（P<0.0001，aHR: 2.14，95% CI: 1.49-3.07；P=0.0020，aHR: 2.44，95% CI: 1.39-4.30 ）。 40～50歳、51～60歳、61～70歳、＜9002＞70歳の循環器系薬剤投与患者は、データ調整後、循環器系薬剤投与なしの患者より肝硬変リスクが高かった（P<0.0001, aHR: 6.49, 95% CI: 5.06-8.32; P=0.0031, aHR: 3.31, 95% CI: 1.5-7.34; P<0.0001, aHR: 5.14, 95% CI: 3.39-7.81; P<0.0001, aHR: 10.43, 95% CI: 6.73-16.18). また、40-50歳および61-70歳のスタチン投与患者は、データを調整したところ、スタチン投与を受けていない患者よりも肝硬変のリスクが低かった（P=0.0031、aHR:0.58, 95% CI: 0.40-0.83; P=0.0235, aHR: 0.48, 95% CI: 0.26-0.91)
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表3 両コホートの肝硬変リスクのサブグループ分析。 40-50歳の肝硬変発生予測に関するCoxの回帰ハザードモデル解析 |
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表4 両コホートにおける肝硬変リスクのサブグループ解析結果。 51-60歳の肝硬変発生予測に関するCoxの回帰ハザードモデル解析 |
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Table 5 両コホートにおける肝硬変リスクのサブグループ分析。 61-70歳の肝硬変発生予測に関するCoxの回帰ハザードモデル解析 |
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表6 両コホートにおける肝硬変リスクのサブグループ解析。 >70歳群における肝硬変発生予測に関するCoxの回帰ハザードモデル解析 |
Discussion
Our main findingは、肝硬変のリスクが高くないアミオダロンコホートでは非アミオダロンコホートより肝硬変発生率が高いこと（1.21% vs 0.95%；P=0.030、表1）、考えられる交絡因子で調整した後のaHRは1.16（95%CI: 0.93-1.44；P=0.1856, 表2）であった。 アミオダロンは肝硬変を誘発するが、これはアミオダロン慢性経口投与によるまれな合併症である14,15。心不全治療の進展と高齢化の進展に伴い、左室機能不全におけるアミオダロンのかけがえのない役割から、多くの高齢患者がアミオダロン療法を受けるようになってきている。 心不全における心・肝臓の相互作用は、薬物代謝における心原性肝障害を引き起こすが16、この重要な問題についての大規模な研究は不足していた。 本研究では、大規模コホート（アミオダロンコホートで8,081例を同定）で、追跡期間が長い（最長10年）ものを対象とした。 また，両コホートとも，本研究以前の肝硬変診断を除外し，肝硬変に関連すると思われるいくつかの重要な併存疾患を含めて検討した。 我々の結果は、メタボリックシンドロームまたは心不全を有する409人の患者集団におけるアミオダロンの使用を調査したMattarら17の結果と一致している。 我々のアミオダロンコホートでは、10.95％（885例）が心不全、28.52％が2型糖尿病（T2DM）、72.69％が高血圧、3.05％がCHBおよびCHCであった。 この結果から、アミオダロンの慢性的な使用は、異なる年齢層にわたって肝硬変のリスクを有意に増加させないことが示された。 集団ベースでは、適切に管理されたアミオダロン使用は、アミオダロンを投与されていない患者と比較して、肝硬変の過剰なリスクはなかった。 集団にトランスアミナーゼ異常が蔓延していることから、アミオダロンに反応してトランスアミナーゼ値が上昇するかどうかを解釈するためには、ベースラインの測定が重要である。 さらに、アミオダロンの投与量や患者環境の変化に伴う曝露量の変化が緩やかであることを考えると、最初の1年間はALTの変化を3ヵ月ごとに測定すれば、毒性の問題を特定するのに十分であるはずである。 その後、6ヵ月ごとに十分な検査を行うべきである。 また、アミオダロンを含むあらゆる薬剤において、最低有効量への正確な下方滴定が重要である18
もう一つの重要な知見は、肝硬変発症リスクの高い心不全患者では、すべての試験対象者でaHR1.89（95% CI: 1.40-2.54; P<0.0001, Table 2）を示したことであった。 これらの観察は、肝硬変のリスクが高い若い患者（40～50歳および61～70歳）において有意であり、aHRは1.89および3.06（95％CI: 1.40-2.54; P<0.0001, Table 3; 95% CI: 1.90-4.92; P<0.0001, Table 5, それぞれ）、70歳以上の患者には見られなかった。 この結果は、臨床的にあまり説明されていない、心不全患者における心・肝臓の相互作用の重要性を浮き彫りにした。 さらに、心不全患者は、腹部膨満、右上腹部の断続的な不快感、吐き気、早期の満腹感、食欲不振などの肝臓関連の症状を示すことがある16。これらの患者は、症状の微妙な提示の可能性により、肝臓疾患や心不全の患者と区別がつかないことがある。 これらの所見は、明らかな腹水や下肢の浮腫がない場合（特に若い患者）にも生じることがある。 したがって、心不全に関連する罹患率と死亡率を減少させるために、心不全に関連する心・肝臓の相互作用について医師が高度な認識を持つ必要があります7,16。 肝機能に異常のある心不全患者は、不整脈を心疾患に帰する前に、まず胆道閉塞や原発性肝疾患の可能性を評価することが必要であることを示唆する。
本研究では，CHBおよびCHC患者は肝硬変を発症するリスクが高いことが明らかになった（aHR: 3.24, 95% CI: 2.11-4.98, P<0.0001; aHR: 10.23, 95% CI: 7.45-14.04; P<0.0001, respectively）。 この結果は、CHBとCHCが慢性肝疾患、特に肝硬変の主要原因であるというこれまでの知見と一致している19。異なる年齢群でのサブグループ解析により、高齢のCHCは線維化の進行を加速させる可能性があることが示された。 71歳以上のCHCによる肝硬変のaHRは、より若い年齢層（40-50歳、61-70歳）のそれよりも高くなっています。 HCV感染者は、重度の肝疾患が発生し肝硬変に進行するまで無症状で自分の病気に気づかないことが多い20。この観察は、CHCのHRが高い患者が肝硬変のリスクを持つ理由であると考えられる。 さらに、本研究では、糖尿病治療薬を投与されている患者は、投与されていない患者よりも肝硬変になる可能性が高いことがわかりました（P<0.0001、aHR: 2.14, 95% CI: 1.49-3.07, respectively）。 これまでの研究で、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）とT2DMは定期的に共存する一般的な疾患であり、相乗的に作用して有害な転帰を促すことが示されている21。さらに、生検でNAFLDと判明した患者432人のシリーズでは、共存するT2Dの存在がNAFLDから線維症への進行リスクを高めると考えられる22。今回の結果はT2DMが線維症の独立した危険因子というこれまでの知見と同意である。 さらに、スタチンの使用は肝硬変のリスクを42％有意に減少させ、これはスタチンとCHBまたはCHC患者の肝硬変リスクに関する最近のメタアナリシスの知見と一致している23。 しかし、本研究では、これらの保護効果は、他の年齢層よりも40-50歳および61-70歳でより明白であった（P=0.0031、aHR: 0.58, 95% CI: 0.40-0.83; P=0.0235, aHR: 0.48, 95% CI: 0.26-0.91, それぞれ表3〜表6）。 第一に，肝硬変の診断は，確認的な肝生検ではなく，ICD-9コードによって同定された。 肝硬変を定義するためのICD-9コードの妥当性は不明であった。 しかし、日常診療において、医療従事者が肝生検を行うことはほとんどない。 肝硬変の診断精度を高めるために，6カ月以内に消化器科医が行った肝硬変診断コードの記録が3件以上ある患者，または肝硬変の診断を伴う入院が1件以上ある患者を登録した． 本研究では，アミオダロンコホートでは88.34％，非アミオダロンコホートでは77.40％の患者が肝超音波検査を受診していることが確認された． さらに、NHIRDと15,660人の自己申告データとの一致率は82.5％から97.3％であった24。行政データベースを通じて、患者のデータは匿名化されているが、肝硬変の症状や肝硬変の重症度を正確に判断することはできないが、肝硬変の重症度の代理として合併症を確認することは可能である。 本研究では、肝硬変患者の約8割が関連する合併症を有していた。 第二に，本研究では，患者のHBVウイルス量や肝機能に関する情報を入手していない． しかし、台湾の薬価制度では、ヌクレオシドアナログの償還に関して厳しい規制がある。 ベースラインのHBVウイルス量が多い患者、血清ALT値が高い患者、肝障害の有病率が高い患者など、高リスクの集団のみが償還対象となる。 本研究では、アミオダロン群では74％のCHB患者が、アミオダロン以外の群では70％のCHB患者が、治療費の償還対象となった（P=0.3515）。 また、抗HCV療法の償還基準は、抗HCVおよびHCV RNAの血清陽性が6カ月未満で、ALT値が上昇していることである。 本研究では、アミオダロンコホートでは42％のCHC患者が、非アミオダロンコホートでは44％のCHC患者が治療費償還の対象となった。 これらのデータから、両コホートにおける肝機能に異常のあるHCVウイルス感染者の割合についての情報が得られた。 第三に、このデータベースは、ライフスタイル、体重、肥満度、喫煙習慣、アルコール使用情報など、肝硬変リスクに影響する可能性のある個人情報を欠いている。 第四に、本研究はレトロスペクティブ・コホートデザインであり、結果は固有の選択バイアスに陥りやすい。 結論＜6733＞＜9994＞台湾の集団において、肝硬変の高いリスクを持たないアミオダロンコホートの患者を、アミオダロン以外のコホートの患者と比較した。 T2DM、CHB、CHC、心不全など特定の併存疾患を持つ患者は、おそらく肝硬変発症のリスクが高かったと思われる。 アミオダロン治療による高リスク患者の肝毒性に対する長期的なサーベイランスが示唆された． スタチンの使用は肝硬変のリスクを42%有意に減少させた。
Disclosure
著者はこの研究に関して利益相反はないと報告している。
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補足資料
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Table S1 Cox回帰ハザードモデル解析によるアミオダロンコホートと非アミオダロンコホートでの肝硬変発生予測 |