AMPAKINE化合物 呼吸抑制の新しい治療法の可能性
薬剤性呼吸抑制は、鎮痛薬、催眠薬、麻酔薬によって引き起こされる生命を脅かす状態です。 乱用される薬物のいくつかのクラスの過剰摂取による主要な死因であるが、呼吸抑制は、外科麻酔、術後鎮痛、および癌、事故、または病気による痛みの通常の外来患者管理の結果として、通常の、医師の監視下の処置の間にも発生する。
これらの薬剤で発生する有害事象の大半は、用量調整期間中、2種類以上の中枢神経抑制剤を一緒に服用した場合、または患者が医師の意図しない方法で処方薬を服用した場合に起こる。
処方薬による有害薬剤事象全体のうち呼吸器は0.5～1.2％にすぎないが、これらの重大な副作用は薬剤による死亡の25～30％に相当している。 アヘン剤とバルビツール剤は、これらの作用の原因となる主要な薬物クラスである。 アヘン剤には、モルヒネ、フェンタニル、コデインなどの鎮痛剤や、ビコディン、ヒドロコドン、オキシコンチンなどの関連医薬品が含まれる。 バルビツール酸系は、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタールなどの鎮静剤で構成されています。 アヘン剤による呼吸抑制に対抗する唯一の方法は、現在、アヘン剤受容体拮抗薬、つまりアヘン剤の鎮痛効果を阻害する薬物を投与することである。 このアプローチにより、重篤な副作用や死亡を防ぐことができるかもしれませんが、重度の痛みを管理するために投与される薬剤の効果を劇的に低下させます。
アルバータ大学（AB州エドモントン）とCortex Pharmaceuticals（カリフォルニア州アーバイン）の研究者は、AMPAKINE薬が薬剤による呼吸抑制から保護し、同時に鎮静剤や鎮痛剤がその意図どおりに働き続けることが可能になると考えています。
この研究でテストされた薬剤は、カリフォルニア州アーバインにあるCortex Pharmaceuticals, Inc.が開発中のAMPAKINE化合物として知られる新しいクラスの分子に属しています。 AMPAKINE化合物は、脳内で最も一般的な興奮性受容体であるAMPA「グルタミン酸型」受容体に作用し、ネズミのモデルでは、加齢に伴う記憶機構の障害を改善するために脳自身のタンパク質を増強することが示されています。 霊長類モデルでは、AMPAKINE化合物が齧歯類の研究を再現し、注意欠陥多動性障害に苦しむ成人患者では、臨床的・統計的に有意な注意力向上と多動性減少が観察されました。 アルバータ大学の研究により、AMPAKINEのもう一つの重要な効能は、呼吸を司るプレ・ボッツィンガー・コンプレックスと呼ばれる脳の原始的な領域を、副作用を引き起こすことなく刺激することであるという証拠が得られています。 プレ・ボッツィンガー・コンプレックスは、in vitroで脳幹全体が発生させるものと同様の呼吸関連振動を発生させ、この脳領域で確認されている電圧依存性ペースメーカー的特性を持つニューロンを発生させました。
アルバータ大学のジョン J. グリア博士は、2006年に発表した研究で、中枢神経系抑制剤の投与により呼吸数を意図的に抑制した実験用ラットにおいて、特定のAMPAKINE化合物がプレボッツィンガー複合体を含む脳幹レベルでの呼吸駆動および呼吸リズムを高めることを証明しました。
グリア博士は、これらの薬剤によって誘発された呼吸抑制が、試験動物において、痛みの緩和や鎮静の減少なしに、AMPAKINE実験薬によって逆転または防止できることを発見しました。
Greerと共同研究者は、米国でよく処方されるオピオイド鎮痛剤フェンタニルまたはバルビツール酸系鎮静剤フェノバルビタールでラットを治療しました。 Greer氏は、全身の血流を測定するプレチスモグラフィーという手法を用い、薬物による呼吸困難の程度を測定した。 そして、薬漬けにしたラットにAMPAKINEを投与したところ、呼吸困難はすぐに解消された。 この薬は、新生児と成体ラットの両方に効いた。 興味深いことに、この薬物はそれ自体、鎮静剤で処置されていない動物の血流に影響を与えず、薬物の投与は動物に顕著な覚醒を引き起こすこともなかったのです。
Greerは、American Journal of Respiratory Critical Care Medicineの2006年9月20日号に掲載された研究において、CX546が「鎮痛反応を逆転させずにオピオイドおよびバルビツレート誘発性の呼吸抑制を有効に逆転させる」と結論づけた。
「これらの結果は、生命を脅かす呼吸抑制が起こる可能性を減らすために、一般的に処方されるバルビツール酸またはアヘンとアンパーキン化合物を組み合わせる現実的な可能性を開く」と、Cortexの会長、社長兼CEOのRoger G. Stoll, Ph.D. は説明しました。
コーテックス社は、アルバータ大学とAMPAKINE化合物を使用したこの新しい呼吸器系のアプリケーションに関する特許ライセンス契約を締結しました。 ライセンスの条件に基づき、Cortex社は、アヘン剤とバルビツール剤によって誘発される呼吸抑制を開始し、将来の時点で命名される他の用途など、さまざまな新しい呼吸器用途のために、多くの新しい低および高インパクトAMPAKINE化合物を評価することになります。 その見返りとして、コーテックス社は、呼吸抑制に関連するあらゆる治療および／または予防の適応症で承認された特定のAMPAKINE医薬品の商業化により、大学に対して非公開の一時金、マイルストーン報酬、ロイヤリティを提供します。 これらの呼吸器系適応症に対する AMPAKINE 薬の使用に関する特許の出願に成功した Greer 博士は、Cortex 社から複数年にわたる研究支援資金を受け取ることになります。
Cortex社は、神経疾患および精神疾患のための新規薬物療法に注力しています。 同社のリード化合物は、脳のAMPA受容体に作用する2つのクラスのアンパカインに属しています。 脳の電気活動を司る神経細胞の約85％は、神経伝達物質であるグルタミン酸の交通を制御するこの受容体を通じて活動しています。 アンパキン分子は、AMPA受容体に結合し、そのグルタミン酸チャネルをより長い時間開いたままにすることで、より多くのグルタミン酸が細胞内に入り込むことを可能にする。 その結果、アンパキンは、脳細胞間の接続部において信号の増幅を引き起こす。
これらの接続の損失は、アルツハイマー病、神経疾患、さらには老化における記憶や行動の問題の一因となる可能性がある。 研究データは、アンパーキン分子が、統合失調症、ハンチントン病、脆弱X症候群、レット症候群に関与する神経伝達物質の欠乏を改善する可能性があることを示唆しています」
Cortex は、2 種類のアンパーキン薬を開発しています。 低インパクト化合物と高インパクト化合物です。 CX717は低インパクトAMPAKINE薬の一例で、現在ヒト臨床試験中であり、高インパクト分子は現在リード最適化中で、さまざまな神経変性疾患に対するトランスジェニック動物モデルで試験中です。 AMPAKINE薬の2つのクラスは、AMPA_型グルタミン酸受容体の異なる結合部位で動作します。
コーテックスは、アンパキンの特定の治療用途について、いくつかの大手製薬会社と提携している。 同社は、オルガノン・バイオサイエンシズ（シェリング・プラウの傘下に入る予定）と統合失調症およびうつ病のAMPAKINEベースの治療で、またレ・ラボラトワール・セルヴィエと提携している。
呼吸抑制におけるAMPAKINE薬の研究は、このクラスの治療薬の開発における新しい章を開き、痛み、鎮痛、鎮静のための薬の使用方法における重要なブレークスルーとなる可能性を秘めています。 「Cortex社のStoll博士は、「アンパキンによって、アヘン系鎮痛剤とバルビツール酸系鎮静剤という2つの重要な中枢神経系薬剤の安全性が向上し、より効果的に使用できるようになるかもしれません」と述べています。