Ampyra

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of action

Dalfampridine が治療効果を示すメカニズムは十分に明らかにされていない。 ダルファムプリジンは、幅広いスペクトルのカリウムチャネル遮断薬である。 動物実験では、ダルファムプリジンはカリウムチャネルを阻害することにより、脱髄した軸索における活動電位の伝導を増加させることが示されている。

薬力学

アンピラはQTc間隔を延長せず、QRS時間に対して臨床的に重要な影響を与えない。

Pharmacokinetics

Absorption And Distribution

経口投与されたダルファムプリジンは迅速かつ完全に消化管から吸収されます。 アンピラ徐放錠の絶対的バイオアベイラビリティは評価されていないが、水性内服液と比較した場合、相対的バイオアベイラビリティは96％である。 徐放性錠剤は水溶液製剤に比べてダルファンプリジンの吸収を遅らせ、より低いピーク濃度（Cmax）への上昇を緩やかにするが、吸収の程度（AUC）には影響を及ぼさない。 空腹時の健康成人ボランティアにアンピラ錠10mgを単回投与したところ、投与3～4時間後に17.3ng/mL～21.6ng/mLのピーク濃度（Tmax）が得られた。 一方、同じダルファムプリジン10 mgを内服した場合のCmaxは42.7 ng/mLで、投与後約1.3時間後に発現した。 投与量は投与量に比例して増加した。

ダルファムプリジンは血漿タンパク質にほとんど結合しない（97-99％）。

健康なボランティアとMS患者のいずれにもアンピラ錠を投与した後の薬物動態パラメータ値に明らかな差はなかった。

ダルファンプリジンを食事とともに摂取すると、Cmaxがわずかに増加（12～17%）、AUCがわずかに減少（4～7%）する。 これらの変化は臨床的に重要ではないため、食事の有無にかかわらず服用することができる。

代謝・排泄

ダルファムプリジンおよび代謝物の排泄は24時間後にほぼ完了し、服用量の95.9%が尿中に、0.5%が糞中に回収される。 尿中に排泄された放射能の大部分は親核剤であった（90.3％）。 2種類の代謝物が確認された。 3-ヒドロキシ-4-アミノピリジン（4.3％）及び3-ヒドロキシ-4-アミノピリジン硫酸塩（2.6％）であった。 2711>

アンピラ徐放錠の投与によるダルファムプリジンの見かけの排泄半減期は5.2～6.5時間であった。 硫酸抱合体の血漿中半減期は約7.6時間であり、3-ヒドロキシ-4-アミノピリジンの半減期は、ほとんどの被験者で濃度が定量限界に近いか低いため算出できなかった。

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では、CYP2E1がサルファ剤の3水酸化に関わる主要酵素であることが示された。

特定集団

小児

18歳未満の患者におけるアンピラの安全性および有効性は確立していない。

老人

母集団薬物動態解析の結果、ダルファンプリジンのクリアランスは年齢の増加とともに緩やかに減少したが、用量の変更を必要とするほどではなかった。

性別

母集団薬物動態解析では、女性患者は男性患者より最大血漿中ダルファンプリジン濃度が高いと予想されることが示された。

腎障害

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腎機能の程度が異なる男性9名、女性11名を対象にダルファムプリジンの薬物動態を検討した結果、腎機能の程度が低いほど、ダルファムプリジンの最大血漿中濃度が高くなることが示唆された。 本剤の排泄はクレアチニンクリアランスと有意な相関があった。 ダルファンプリジンの全身クリアランスは，軽度の腎機能障害者（CrCl 51～80 mL/min）で約45％，中等度の腎機能障害者（CrCl＝30～50 mL/min）で約50％，重度の腎機能障害者（CrCl＜7780＞30 mL/min）で約75％低下していた。 ダルファムプリジンの終末半減期は、重度の腎障害患者では約3.3倍長いが、軽度または中等度の腎障害患者では延長しない。

肝障害

肝障害者におけるダルファムプリジンの薬物動態は検討されていない。 ダルファムプリジンは主に未変化体で尿中に排泄されるため、肝障害はダルファムプリジンの薬物動態や推奨用量に大きな影響を与えないと考えられている。

薬物相互作用

ダルファンプリジンに対する併用薬の影響

インターフェロン

800万単位のインターフェロンβ1b皮下注射の併用は、ダルファンプリジンの動態に影響を与えなかった。

バクロフェン

集団解析の結果、ダルファンプリジンの動態はバクロフェンの影響を受けなかった。

シメチジン

単回投与臨床試験では、健康成人ボランティア23例にOCT2阻害剤シメチジン400mgを6時間ごとに同時投与し、ダルファンプリジン10mg単回投与で、シメチジンの動態はダルファンプリジンの動態に影響を受けなかった。 AUC0-∞の試験基準比は、ダルファンプリジンのクリアランスが低下したため125％（90％信頼区間：121％～130％）であった … 続きを読む

ダルファンプリジンの併用薬への影響

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitroデータでは、ダルファンプリジンはCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4/5の直接阻害及び時間依存性阻害剤ではないことが確認された。 ダルファンプリジンはこれらの酵素の基質である薬剤の薬物動態に影響を与えないと考えられる。

その他、培養ヒト肝細胞を用いたin vitro試験で、0.025μM、0.25μM、2.5μM、25μMのダルファンプリジンはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4/5の酵素活性にほとんど影響を与えなかったとされています。 その結果、治療濃度においてダルファンプリジンがヒトの肝細胞を誘導する可能性は低い。

In vitroでは、ダルファンプリジンはp糖タンパク質トランスポーターの基質でも阻害剤でもない。 AMPYRAの薬物動態は、pg糖蛋白トランスポーターを阻害する薬剤の影響を受けにくく、ダルファンプリジンはpg糖蛋白トランスポーターの基質である薬剤の薬物動態に影響を与えにくい。

臨床試験

多発性硬化症患者の歩行改善に関するAMPYRAの効果は、患者数540人を含む適切かつ十分にコントロールされた2つの試験で評価されました。 これら2つの臨床試験の患者は、平均疾病期間が13年で、平均Kurtzke Expanded Disability Status Scale（EDSS）スコアが6点であった。

試験1は、米国とカナダの33施設で、多発性硬化症患者301人を対象とした21週間の無作為プラセボ対照並行群間試験（スクリーニング後1週間、2週間の単盲検プラセボランイン、14週間の二重盲検治療、4週間の無治療フォローアップ）でした：AMPYRA 10mg1日2回投与の患者229人とプラセボの患者72人に割り当てられたものでした。 合計283名の患者さん（AMPYRA212名、プラセボ71名）が、すべての来院を完了しました。 患者組み入れ基準には、8〜45秒で25フィート歩けることが含まれた。

試験2は、米国とカナダの39施設で、多発性硬化症患者239名を対象に、無作為化プラセボ対照並行群間14週間試験（スクリーニング後1週間、単盲検プラセボランイン2週間、二重盲検治療9週間、無治療フォローアップ2週間）が行われました。 10mg1日2回投与群120名、プラセボ群119名。 合計227名の患者さん（AMPYRA：113名、プラセボ：114名）が、すべての来院を完了しました。 両試験における有効性の主要評価項目は、Timed 25-foot Walk（T25FW）による歩行速度（フィート/秒）であり、レスポンダー分析を用いて測定されました。

T25FWの測定では、AMPYRA 10mg1日2回投与群の患者さんがプラセボ投与群と比較して有意に高い割合でレスポンダーとなりました（試験1：34.8% vs. 8.3%, 試験2：42.9% vs. 9.3%）。 AMPYRA群における奏功率の増加は、MSの4つの主要な病型すべてにおいて認められました。

二重盲検治療期間中、AMPYRA 10 mg 1日2回投与群では、歩行速度がベースラインから少なくとも10%、20%、または30%増加した患者の割合は、プラセボと比較して有意に多くなりました（図1、図2）。

図1：試験1の二重盲検期におけるベースラインからの平均歩行速度の変化（％）

図2.平均歩行速度（％）

図1：試験1における平均歩行速度（％）-イラスト

図1：試験1における二重盲検期におけるベースラインからの平均歩行速度（％）図2: 試験2

試験1および試験2において、ベースラインからの平均歩行速度の変化（％）。 歩行速度の一貫した改善は、薬剤投与患者とプラセボ投与患者の両方において、歩行障害に関する患者の自己評価である12項目の多発性硬化症歩行スケール（MSWS-12）の改善と関連することが示されました。 2711>

これらの試験では、大多数の患者（63％）が免疫調節薬（インターフェロン、グラチラマー酢酸、ナタリズマブ）を使用していたが、歩行能力の改善の大きさは、これらの薬剤の併用とは無関係であった。 障害の程度、年齢、性別、肥満度に基づく有効性の差は検出されませんでした。 また，患者集団に白人以外が少なかったため，人種による影響を評価することはできなかった

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