Analeptic

PSYCHIC DEPENDENCE

薬物の身体依存の頻度と症状、相互に代替できる知識があっても、人間が薬物を強制的かつ継続的に摂取する動機は、どの作用によるものか判断することはできない。 動物実験では、精神的依存はアナログ試験で模倣することしかできない。 薬物を非医学的に服用したいという欲求は、薬力学的に誘導された精神的要因によって開始され維持されるという仮説に基づき、動物が薬物を自己投与し、この自己投与を継続し、さらには増加させるかどうか、どのような条件の下で実験されている

実質的に、動物を自己注入の継続または増加に導くすべての物質が人間の精神的依存を引き起こすことができるのである。 したがって、このような試験の適用を通じて、原理的には、乱用責任の有無を予測することができる。 しかし、鎮静剤やマイナートランキライザーの乱用可能性がオピオイドや覚せい剤のそれよりも明らかに低いとしても、これらの手順では精神依存の可能性に関する非常に限られた範囲の定量的データしか得られない

さらなる考察は、精神依存のみを引き起こす物質であっても、すべての乱用物質は依存性を引き起こす薬力学的作用を明確に定義するという論文から進められる。 好き」「渇望」「求める」というのは、脳機能に薬理学的に誘導された障害の心理的表現であり、まだ確実に局在化させることはできないと考えています。

鎮静剤、あるいはある投与量で抑圧作用を示す薬物（ペントバルビタール、クロルプロマジン、アルコール-PCAG）による主観的感情の質は、モルヒネやアンフェタミン（MBG）のそれと異なるが（Haertzen、1966）、結局、依存を引き起こす能力を説明できる何らかの共通の薬理作用を持っているかどうかを検討する必要がある。

薬物を服用した後のポジティブな感情は、明らかにその使用を継続するために不可欠なものではありません。 むしろ、依存性のない消費者がまず好ましくないと考える反応を引き起こす物質に対して、精神的依存が生じる可能性がある。 この点で、マーティン(1977)の調査は非常に興味深い。 彼は、薬物経験のない人は一般にアンフェタミンやペントバルビタールの効果を快いと感じるが、モルヒネやヘロインの効果は快いと感じないのに対し、元使用者はアンフェタミンやペントバルビタールを快いと感じるだけでなく、モルヒネやヘロインもそう感じることを発見している。 同様の結果はすでに1955年にラザーニャらによって発表されている。

さらに、ある条件下での自己適用テストでは、サルは電気ショックなどの回避刺激を継続、あるいは増加させる(Kelleher and Morse, 1968)。 また、禁断症状に対する恐怖心だけが消費者に薬物の使用を継続させるという仮定は疑わしいと思われる。特に、少なくとも「求める」ことは禁断症状が始まる何時間も前に現れるのだから。 マウスでもラットでも、モルヒネのさまざまな抑圧作用に対する耐性は、同じ速度でも同じ程度でも生じない。 さらに、open field procedureで決定されたいくつかの刺激症状の場合、用量反応曲線の右へのシフトははるかに小さいことが観察されている(Fernandes and others, 1977a; 1977 b)。 同様の観察が、別の実験配置を用いて我々によって報告されている。 モルヒネをラットに慢性的に投与すると、カタレプシーに対する耐性の発達は、ステレオタイプの増加を伴い、脳梁動物では、集中回転の出現を伴う。 また、ジアゼパムとフェノバルビタールの2つの作用(抗けいれん作用とロータロッド試験における無調節)に対する耐性は、それぞれ異なる程度に発現する(Fuxe and others, 1975)。

すでに1950年にIsbellと共同研究者は、バルビツールの投与量を増やして慢性的に投与した被験者は、最初の高揚期を経て、混乱、刺激、喧嘩、好戦的になる、と報告している。 これらの知見はすべて、多くの場合、鎮静剤を慢性的に使用すると、もはや鎮静ではなく、刺激になるという事実を思い起こさせるものである。 これらの変化が消費を維持する原因である可能性があるが、個々のケースでは、効果が肯定的に経験されるかどうかは決定的ではない（レビューMello, 1976）。

これまで、慢性治療後の薬物の特定の性質のパターンの変化を、それぞれの物質の依存性と比較するレビューは発表されていない。 神経弛緩薬、抗うつ薬、あるいは鎮痛薬には、催眠薬、トランキライザー、オピオイド、アルコール、刺激薬と同じような作用があるのに、なぜ人々は乱用しないのだろうか。 この2つのグループの作用の共通性と相違性を比較すると、次のようになる。 これまでに調査された範囲では、乱用された鎮静剤（バルビツール酸系、メタカロン、メプロバメート、ベンゾジアゼピン）には4つの特徴がある：

a)

急性投与されると、用量依存的に抗不安、睡眠準備の増加、筋弛緩を引き起こす（Stille and White, 1971）

b)

慢性投与されると作用様式を変化、すなわちうつ病成分を減少させる。

c)

脳波は高周波数、特にβリズムへの移行を示し、人では15-20Hzの周波数が影響を受け（Fink, 1964; Itil, 1971; Saletu, 1976）、動物ではより高周波数（Giurgea and Moeyersoons, 1964; Joy and others, 1971; Schallek and others, 1965; Schallek and others, 1968）であった。 この加速度的な活動は前脳領域から始まり、頭頂部、後頭部へと広がっていく。 この効果は神経生理学者によって警戒心の高まりと解釈され、バルビツール酸、メサカロン、ベンゾジアゼピンの刺激作用が説明されるかもしれない。

d)

辺縁系、特に扁桃核と海馬の電気的興奮性を抑制する（電気刺激後の放電と覚醒の抑制）（Arigo and others, 1965; Olds and Olds, 1969; Schallek and Kuehn, 1965; Schallek and others, 1964; Tsuchiya and Kitagawa, 1976)。

このように、ある意味でバルビツール酸系、メサカロン系、メプロバメート系、ベンゾジアゼピン系は異なる脳機能の分散を宣告しているのである。 特にmethaqualonの使用者は、リラックスと恍惚感の組み合わせが魅惑的な快感であると特徴づけている。 この効果を十分に享受するために、彼らは全身全霊を傾けて睡眠と戦おうとする（Stille, 1976）。 この文脈では、中枢性抗コリン物質（Fink, 1964; Klett and Johnson, 1957; Saletu, 1976）や抗ヒスタミン薬（Goldstein and others, 1968; Saletu, 1976）でも同様のβ周波数の増加が見られることが注目されます。 抗コリン剤投与後、警戒心の高まりは極端な場合、意識の変化や脱力状態を伴う落ち着きのなさにつながる（Vojtechovsky and others, 1966）。 驚くべきことに、Methaqualonとジフェンヒドラミンの組み合わせであるMandraxは、Methaqualon単独よりも頻繁に乱用されている。 このように、中枢性抗コリン剤がメチャカロンや他の鎮静剤の脳波のβ周波数に対する刺激作用をどの程度強めるかということは興味深い問題である。 抗精神病薬、特に神経遮断薬は、特に非精神病患者において、抑うつ作用と抗コリン作用も有している。 しかし、辺縁系の電気的興奮性の抑制と脳波のβ周波数の増加は見られない（Saletu, 1976; Schallek and Kuehn, 1965）。 むしろ警戒心の減少が観察される。 その代わりに、アキネジア、カタレプシー、硬直を伴う線条体系の興奮性の上昇が顕著である(Stille, 1971)。 神経遮断薬による線条体系の興奮性亢進は、ドーパミン作動性抑制作用の遮断に基づいているため、この作用がこれらの物質の欠落した乱用と関連しているかどうかを検討する必要がある。 アンフェタミンやコカインのようなドーパミン作動性物質が精神依存を引き起こす可能性が高いことも注目すべき点である。 また、モルヒネも隠れたところでドパミン作用があり、特に繰り返し使用することでその効果が発揮される(Kuschinsky, 1977)。このことは片側病変ラットの定位と旋回から推測できる(Stille, 1978, unublished)。 Carlssonと共同研究者（1972）およびBustosとRoth（1976）は、エタノールによるドーパミン回転の増加とともに黒質系におけるインパルス-フローが亢進することを報告した。 ベンゾジアゼピン系だけがこの系と相性が悪い。 ベンゾジアゼピン系は急性試験において線条体におけるドーパミンの回転を減少させる(Taylor and Laverty, 1969)。 この文脈で興味深いのは、ドパミン受容体を強く遮断するpimozideが、コカインの自己投与率の頻度を用量に依存して（0.0625〜0.5mg/kg）増加させ、それ以上の用量では自己投与が起こらなかったということである。 このようなピモジドの作用は、一般的な報酬減少や報酬決定の作用と並行しているように思われ、したがって、コカイン強化の媒介におけるドーパミン作動性脳機構の重要な役割を示唆している（DeWit and Wise, 1977）＜2255＞＜3147＞しかし、ドーパミン作動系への介入だけでは、精神依存の発生機構全体についての納得のいく概念は導き出され得ない。 しかし、内側前脳束におけるドーパミン作動性報酬系の発見は、依存のドーパミン仮説にさらなる論拠をもたらした（Stille, 1977; Ungerstedt, 1971）。

あまり注目されていないが、内因性精神疾患患者の依存性医薬品に対する精神依存の可能性が、健常者や例えば癌患者のそれと比較して著しく小さいという臨床観察は重要であると思われる。

神経衰弱以前の、アヘンアルカロイドの抽出物やモルヒネの比較的高用量による精神病患者の治療が行われていた時期には、依存症は1例しか知られていない（Burchard. 1967; Schmitz, 1926）。

Gelma（1952）は、長く続く重い統合失調症患者の自閉を、彼らにモルヒネ渇きを誘発することにより中断できると考えていた。 彼は、彼らも「正常な」中毒者と同様に、その依存性から何があってもモルヒネを提供せざるを得ないと考えたのである。 しかし、残念なことに、ゲルマはこの推定が立証されないことに気づかなければならなかった。 さらに、彼の患者は一般に、比較的高用量のモルヒネから離脱した後、わずかな禁断症状を示すだけであることがわかった。 この量は、統合失調症でない患者であれば、即座に離脱した後に重度の禁断症状を引き起こす量である。 精神分裂病の最終状態の特徴のひとつは植物的な硬直と無気力であり、Himmelsbachの理論(1942; 1943)にあるような逆調節はほとんど不可能であることが考慮されなければならない。 しかし、Schrappe (1978) は、周期性うつ病 (かつてはアヘン剤の主な適応症だった) をメタドンで治療している。 これらの患者では、一般に植物的反応は変化せず、予想される禁断症状が現れた。 一方、求愛や渇望のような嗜癖的行動、すなわち精神的依存と身体的依存の分離は見られない。 したがって、精神疾患、特にパーキンソン病は、中毒性薬物に対する精神的依存の発症に対する抵抗力に関係していると思われる。

ドーパミン系と中毒の関連性については、アルコール中毒者や他の薬物に依存している中毒者のアポモルフィンによる治療における観察から、もう一つの示唆を得ることができる（Amitai and others, 1972; Beil and others, 1977; Feldmann, 1952 a; 1952 b; Hedri, 1972; Schlatter and others, 1972）。 Beil (1977) が報告したように、アポモルヒネ治療の肯定的な効果は印象的なものです：初期に起こる離脱症状は患者に耐えられ、薬物（バルビツール酸、ジアゼパム、チリジン）やアルコールへの欲求は4日後には消え、不安は軽減し全体的に平穏な状態になります。 患者の人格は再構築される傾向にあり、すべての患者がアルコールや他の薬物に対して嫌悪感を示している。 ほとんどの場合、最初の2週間は鎮静剤なしで通常の睡眠が得られる。 使用されるapomorphineの用量は吐き気の閾値以下である。 アポモルヒネはドーパミンの受容体を刺激する。 少なくとも、精神的依存のある患者において、アンフェタミン、アルコール、チリジンのドーパミン作動性作用の一部をアポモルヒネが代替する可能性があるように思われる。

鎮静剤に対する精神依存の発症メカニズムについて、薬理学的文献を精査した結果、ドーパミン系に行き着いた。 その関与の証拠はまだ見つかっていない。 むしろ、身体的な依存の原因が、たった1つの伝達系の影響に基づくということは考えにくいようだ。 脳内のインパルス、ひいては情報の媒介と処理には、互いに複雑に関連し合うさまざまな伝達物質が関与しているのである。 したがって、私たちの仮説は、このような考えを確認したり、修正したり、あるいは否定したりするための刺激として理解されるべきものである

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