Androgenicity of Progestins in Hormonal Contraceptives and Risk of Gestational Diabetes Mellitus

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RESEARCH DESIGN AND METHODS-

研究の舞台はKPMCPプログラムで、北カリフォルニア14郡の>3万人に総合医療サービスを提供するところです。 KPMCPプログラムの会員は人口の約30％を占め，極貧層と極富裕層を除いて，人口統計学的，民族的，社会経済学的にこの地域を代表している(14)。 1996年1月1日から1998年6月30日まで、妊娠第3期に達した全妊娠の約94％が、50g、1時間の経口ブドウ糖負荷試験（GCT）によりGDMのスクリーニングを受けた。 異常の場合（1時間血糖値140 mg/dl以上）、このテストに続いて、12時間の絶食後の朝に行われた診断用の100 g、3時間の経口ブドウ糖負荷試験が行われた(15)…

我々はKPMCPプログラムの退院および請求データベースですべての単胎生産を確認し、KPMCPプログラムの検査データベースでスクリーニングGCTと診断用の3時間の経口ブドウ糖負荷試験で測定した血糖値すべてを調べた（16）. 1996年1月から1998年6月の間に出産し、過去に糖尿病と診断されていない女性（n = 72,946）に限定した。 検査室のデータベースで50g、1時間GCTによるGDMのスクリーニングを受けなかった妊娠（n = 4,560）、推奨される妊娠24-28週以外でGDMのスクリーニングを受けた妊娠（n = 21,297）、以前の妊娠でGDMと診断された女性（n = 362）は除外した。 最後に、指標となる妊娠の5年前から継続して医療保険に加入していない女性（n = 32,492）を除外し、14,235件の適格妊娠から症例と対照者を選択した。 研究期間中に出産した72,946人の全コホートと比較して、本研究の症例および対照対象として選択することができた14,235人の女性は、妊娠時の年齢が875>35歳（23.6 vs 15.7% ）、非ヒスパニック系白人（57.1 vs 47.0%）であったが、パリティおよび教育には差がみられなかった。 訓練された医療記録抄録作成者がチャートレビューを行い、組み入れ基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しないことを確認した。

女性は、100g、3時間の経口ブドウ糖負荷試験で得られた血漿グルコース値のうち2つ以上がNational Diabetes Data Group基準（2）（空腹時≧105 mg/dl; 1時間≧190、2時間≧165、3時間≧145 mg/dl）により異常だった場合にGDMであると分類された。 診断検査が複数回行われた場合は、妊娠中に行われた最新の検査を用いた。

電子的に特定した437人のGDM症例候補者全員について、カルテレビューを行った。 その結果、26人（5.9％）はスクリーニング検査が妊娠24-28週の期間外に行われたため不適格、12人（2.7％）はカルテに記載された過去の妊娠でGDMがあったため不適格、10人（2.3％）は適格性を判断するにはカルテの情報が不十分であり、391人が適格者となった。

適格とされた対照者はNational Diabetes Data Group基準でGDMでない女性で、除外基準がないことが記録に確認されている者だった。 GDMのない女性における母親の高血糖と乳児の合併症（低血糖、高ビリルビン血症、巨大化）についての症例対照研究（17）のために、合計310人の対照被験者を以前に無作為に選び、医療記録を抄録してもらった。 この研究の選択基準のため、対照となりうる被験者の8.3％とは対照的に、1.8％のみが、対象となる乳児合併症の少なくとも1つを有していた。 そこで、本研究の対照被験者がコホート全体を代表していることを確認するために、乳児が4つの合併症の少なくとも1つに罹患している妊婦の中からさらに28人の対照被験者を、乳児がいずれの合併症にも罹っていない妊婦の中からさらに30人を無作為抽出した。 こうして、合計368人の対照サブジェクトが存在し、その8.9％が上記の合併症の1つ以上を持つ乳児を有していたのである。 選択した対照群が13,798人の潜在的対照群を代表していることを確認するため、対照群と潜在的対照群の全サンプルを比較したところ、年齢、人種、乳児の合併症に有意差は見られなかった。

カルテ抄録者は、女性の指標妊娠前の5年間にカルテまたは電子データベースで見つかったホルモン避妊薬の使用に関する情報をすべて記録している。 まず、カルテに記載されている各処方箋の日付、種類、期間を記録した。 このデータベースには、KPMCPプログラムの医師が処方し、KPMCPプログラムの外来薬局で調剤されたすべての医薬品が記録されている。 このデータベースには、KPMCPプログラムの医師が処方し、KPMCPプログラムの外来薬局で調剤されたすべての医薬品が記録されている。各処方箋には、調剤日、用量、剤形が記載されている。 抄録作成者は、処方箋の日付と種類を記録しています。 最後に、ホルモン避妊薬の種類、使用月数、中止、5年以内に発生した妊娠の最終月経日など、ホルモン避妊薬の使用に関する追加情報がカルテに記録された。 また、無月経、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、不妊症、子宮筋腫、うつ病、甲状腺機能低下症、喫煙状況、高血圧、コレステロール上昇（≧200 mg/dl）など、さまざまなホルモン避妊法の適応または禁忌で耐糖能と関連する他の病状に関する情報も抄録された。 指標となる妊娠の最終月経日、配偶者の有無、分娩数、身長に関する情報も、最初の妊婦訪問時に記入された用紙から抽出された。 妊娠前体重は、指標となる妊娠の最終月経前にカルテに記録された最後の体重と定義された。 これらのデータが得られない14.4％の女性については、出生前診断用紙の自己申告体重を使用した。 妊娠前のBMIは、妊娠前の体重（キログラム）÷身長（メートル2乗）で算出した。

各経口避妊薬に含まれるプロゲスチン成分のアンドロゲン耐性は、プロゲスチンのアンドロゲン潜在能を評価した過去の研究データをまとめつつ、経口避妊薬製剤ごとのプロゲスチン用量も考慮に入れて決定した（18）。 プロゲスチンの全体的なアンドロゲン活性は、プロゲスチンの薬物動態と用量にも依存します。 高力価のプロゲスチンは、はるかに少ない用量で使用され、アンドロゲン作用の点では、低力価のプロゲスチンの大量投与と同等である可能性があります。 アンドロゲン活性の分類は、Dickey’s (19)を用いました。 アンドロゲン活性は、メチルテストステロンを標準として、ラット腹側前立腺アッセイにより決定した(19,20)。 我々は、アンドロゲン活性が28日あたりメチルテストステロン換算で0.47mg（19）以上の経口避妊薬を “高アンドロゲン “と分類しました。 ほとんどのホルモン避妊薬にはある程度のアンドロゲン作用があるため、何をもって高アンドロゲンホルモン避妊薬とするのか、明確に定義されたカットオフはありません。 このカットオフ値は、研究対象者が使用した経口避妊薬のうち、アンドロゲン濃度が最も高い4分の1の経口避妊薬を包含しています。

経口投与ではないホルモン避妊薬については、ノルプラントはアンドロゲン活性の高いプロゲスチンであるレボノルゲストレルが含まれているので高アンドロゲンとして分類されました。 アンドロゲン活性の低いプロゲスチンであるメドロキシプロゲステロンを含むDPMA（デポメドロキシプロゲステロンアセテート）については、「低アンドロゲン」と分類した。

カルテと薬局データベースから得た情報を使って、ホルモン避妊薬の使用期間と中止からの時間を計算した。 高アンドロゲンホルモン避妊薬を6ヶ月以上服用した女性を高アンドロゲンホルモン避妊薬服用者とした（低アンドロゲンホルモン避妊薬も服用していたかどうかは関係ない）。 低アンドロゲンホルモン避妊薬使用者は、低アンドロゲンホルモン避妊薬のみを6ヶ月以上服用した女性で、非使用者はどちらのタイプも服用していない女性でした。 ピルの使用を開始後すぐに中止した女性は、使用を継続した女性と異なる可能性があるため、1443＞6カ月未満でいずれかのタイプのホルモン避妊薬を使用した女性は除外した。＜5322＞ ＜5980＞解析データセット＜1174＞ ＜2109＞対象となった症例391人と対照者368人のうち、＜1443＞6カ月間ホルモン避妊薬を使用した女性（症例29人と対照者25人）は除外された。 ホルモン避妊薬の処方や使用期間に関する情報が不足しているため、高アンドロゲンまたは低アンドロゲンホルモン避妊薬のカテゴリーに分類できなかった女性（症例3名、対照7名）も解析から除外した。

統計解析は無条件ロジスティック回帰を用いて行った。 オッズ比は、ホルモン避妊薬使用の各カテゴリーの関数として、GDMの相対リスクの推定値として計算された。 交絡する可能性のある因子を個別に共変量としてモデルに入力し、ホルモン剤使用とGDMの関係のオッズ比推定値を＜875＞10％変化させたものを共変量調整モデルに組み込んだ。 これらの因子には、年齢（連続）、人種／民族（非ヒスパニック系白人、アジア系、ヒスパニック系、アフリカ系アメリカ人、その他、不明）、不妊歴（あり／なし）が含まれた。 さらに、妊娠前のBMIを調整した3番目のモデルを実行した。 ホルモン避妊薬の曝露レベル（例えば、使用期間）にわたる傾向は、曝露のカテゴリー（1、2、3など）としてコード化した単一の傾向変数のP値を調べることで評価した。 この研究は、Kaiser Foundation Research InstituteのHuman Subject Committeeの承認を得ている

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