Anrep effectAngiotensin
INTRODUCTION
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン経路は血圧と体液バランスを調節するホルモン系であり、Anrep効果は高血圧に見られるように大きな後負荷に対する心収縮力の増大である。
RAAS PATHWAY
血圧低下、交感神経刺激、遠位尿細管（黄斑部）のNaCl減少に伴い、起始細動脈壁の腎臓顆粒細胞からレニン、循環肝臓分泌のアンジオテンシンゲンをアンジオテンシンIに変換する酵素が放出される。 そして、主に肺に存在する内皮から産生されるアンジオテンシン変換酵素（ACE）が、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換するのである。 IP3-PKC経路の活性化により、血管の収縮、近位尿細管でのNa/Hトランスポーター活性の上昇、ADH放出の微増、副腎皮質からのアルドステロン分泌など多くの作用が行われる。 アルドステロンは、ENAC および ROMK チャネルの産生と内腔側での細胞膜への移動、Na/K ポンプの基底側への移動により、結腸および腎臓での Na 摂 取と K 排泄を促進する。 このステロイドホルモンは K の分泌を増加させるので、高カリウム血症では副腎皮質からの放出も促進される。 ナトリウムは体液を血管内に引き込み、正常な圧力値を回復させる。
多くの疾患にRAASの調節異常が関与しているとされる。
一次性アルドステロン過剰症は、副腎による鉱質コルチコイドホルモンアルドステロンの過剰産生を特徴とする
二次性アルドステロン過剰症は、予測できる生理的経路を通じて間接的に病態に至る異常のことをいう。 原因の1つは、横紋筋細胞腫である。 もうひとつは腎動脈狭窄であり、この場合、次糸球体装置への血液供給が減少し、レニンの産生が促進される。 その他の原因としては尿細管に起因するものがある。 バーター症候群やギテルマン症候群に見られるようなナトリウムの吸収低下により、低ボリューム血症や低血圧が起こり、RAASが活性化される。 高アルドステロン症と同様に、血漿レニン活性の低下に伴う高血圧、および低カリウム血症に伴う代謝性アルカローシスを生じます。 高アルドステロン症とは異なり、アルドステロン値は正常または低値である。 食事性の原因としては、11-β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素を阻害するグリチルリチン酸を豊富に含む甘草の慢性的な過剰摂取、遺伝的原因としてはリドル症候群が挙げられる。 アジソン病のような一次的な欠乏症、または糖尿病性腎症のような二次的な欠乏症が原因である。 しかし、この症状はアルドステロンに対する反応の失敗によるものであり、フィードバック抑制の欠如により、このホルモンのレベルは実際には上昇している。 偽性低アルドステロン症は、体内のナトリウム量を調節することに問題があることを特徴とする疾患です。 ENACサブユニットの変異が引き金となり、高カリウム血症や代謝性アシドーシスを引き起こします。 一方、偽性低アルドステロン症2型（ゴードン症候群）は、2つの関連遺伝子（WNK1およびWNK4）の変異によりROMKおよびNCCの調節異常が生じ、最終的に高血圧、高カリウム血症および代謝性アシドーシスに至る疾患である。
ANREP EFFECT
The Anrep effect: 100 years later, 2013
心臓は神経、ホルモン、電気生理の影響を常に受けている。 それにもかかわらず、心筋には血行動態の変化に心拍出量を適応させるメカニズムが内在している。 左室拡張末期容積（EDV）の増大は、大動脈の駆出抵抗または静脈還流の増大によって引き起こされ、直ちにより強力な収縮につながる。 これがよく知られたフランク・スターリング機構であり、心臓は前負荷が増加した後に出力を増加させたり、後負荷が大きくなっても出力を維持したりすることができるようになる。
A role for the sarcolemmal Na+/H+交換体 in the slow force response to myocardial stretch, 1999
The Anrep effect: an intrinsic myocardial mechanism, 1988
しかしながら、この収縮力の最初の上昇の後、急伸後の10～15分間、心筋能力は上昇し続けているのです。 1912年、Gleb Von Anrepは犬の上行大動脈をクランプした後、拡張末期容積が最初は増加し、フランク・スターリングの法則で言う収縮期駆出を維持し、その後減少するが、この減少によって心拍出量は影響を受けないことを明らかにした。 Anrepは、これは正の強心作用によるものだと推測している。 1960年、Sarnoffは、左心室拡張末期圧（EDP）が後負荷によって上昇した後、徐々に低下することを定義するために、単離心臓において “homeometric autoregulation “という用語を作り出した。 さらに研究が進み、このメカニズムに関わる分子経路に新たな光が当てられるようになった。 後負荷が大きくなると、インテグリンのような伸張受容体を通じて心筋細胞からアンジオテンシンIIが放出されるようになる。 アンジオテンシンIIはAT I受容体に結合し、次にエンドセリン1が放出され、自身の受容体であるETaに結合する。
Pubmed, ‘The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005
Mechanisms underlying the increase in force and Ca++ transient that follow stretch of cardiac muscle.心筋の伸展に伴う筋力の増大とCa++過渡現象のメカニズム,1999
このオートクライン刺激は、心筋細胞によるミネラルコルチコイドホルモンの産生を高め（心筋細胞にはステロイド産生酵素が非常に少ないのでこの点は現在議論中ですが）、ミネラルコルチコイド受容体を介して作用すると思われるのですが、この受容体は、心筋細胞によるミネラルコルチコイドホルモンの産生を促進し、心筋細胞によるミネラルコルチコイドホルモンの産生を抑制します。 また、EGFRのトランスアクチベーションも関与していることが提唱されている。
Anrep効果には上皮成長因子受容体のトランスアクチベーションが必要です2010
この経路はNADPHオキシダーゼ活性とスーパーオキシドアニオン生成を高め、ミトコンドリアのKチャネルを開き、結果として脱分極とさらなるROS生成につながるのです。 そして、酸化還元感受性の高いキナーゼERK1/2とp90がNHE1をリン酸化し、細胞内のNa量を増加させ、NCX活性を高め、心筋細胞により多くのCaをもたらす。 従って、この経路は、他のメカニズムも示唆されているが、より大きな後負荷に伴う正の強心効果を説明するものである。
The Anrep Effect Reconsidered,1972
CONCLUSIONS
Anrep 効果は一連のイベントの後に起こることを示すのに十分な証拠があり、アン II が放出されてこの分子カスケードに火がつき、最後は NCX が活性化されて Ca 過渡が増加するのだそうです。 興味深いことに、Anrepが現象を報告して50年後に、Sarnoffが “autorregulación “という言葉を作り、そのメカニズムが心筋そのものに存在することを示唆するようになった。 一世紀を経た今、このことは、ここに述べた新しい心筋オートクライン・パラクライン機構に照らしても、極めて明白である
Alberto Pacielli, Nicola Marchese