Anthracycline Cardiotoxicity

Anthracycline は、多くの小児および成人の血液がん、固形がんの治療において有効性が証明されている強力な抗悪性腫瘍剤です。 用量依存的なアントラサイクリン誘発性心筋症は、最も悪名高く、よく研究されている化学療法誘発性の心血管系毒性で、1971年にさまざまな腫瘍に対してアドリアマイシンによる治療を受けた患者67人で初めて報告されました1。 アントラサイクリン心毒性の臨床的意義は、がん生存率の増加や、高齢者、心血管系合併症のある患者、追加化学療法や胸部照射を受けている患者など、心臓に悪影響を及ぼしやすい集団におけるアントラサイクリンの使用の増加とともに高まってきている。 しかし、アントラサイクリン系薬剤の心毒性に関する現在の知見は、主に化学療法中または化学療法後に心不全の症状を呈したがん患者のレトロスペクティブな解析から得られたものである。 このため、アントラサイクリン系薬剤による心毒性の発生率や予後の予測には大きなばらつきがあり、がん治療におけるこの潜在的に重要な合併症の監視と管理に関するガイドラインが受け入れられていない一因となっている。 これらの理由から、Circulation誌に掲載されたCardinaleら2による前向き研究は、アントラサイクリン治療を受けた成人の大規模集団における心毒性の発生率、発生時期、および薬物療法に対する臨床反応を評価するもので、これらの不確実性を解決するための重要なステップとなるものである。

Article see p 1981

Cardinale et al2は、中央値5.2年のフォローアップで、化学療法の前、間、後に、左心室（LV）機能の定期的、計画的な監視を受けたアントラサイクリン治療患者2625人の心毒性の発生率を記述している。 このコホートでは、心毒性は、LVEFがベースラインから>10％低下し、最終的なLVEFが<50％と定義され、ほぼ独占的に（症例の98％）アントラサイクリン治療終了後最初の1年以内に発生しました。 LVEFの後期低下は5例（2%）にのみ認められ、化学療法後>5.5年後に発生した。 LVEFの完全または部分的な回復は、化学療法後のLV機能障害の重症度とNYHA機能分類が最も良い予測因子となり、単独またはβ遮断薬と併用してエナラプリルを迅速に開始した82％の症例で観察された。 この研究結果は、アントラサイクリン系薬剤による心毒性は、不顕性心筋細胞傷害に始まり、初期の無症状LVEFの低下、そして放置すれば症候性心不全に進行する連続体であることを示唆しています（図）。 遅発性の症例は、心筋症発症の交絡リスクを有する患者で発生し、アントラサイクリン系薬剤の関与についての疑問、あるいはアントラサイクリン系薬剤の前治療により脆弱化した心筋を有する患者におけるダブルヒット現象を示唆するものであった。 これらの知見は、アントラサイクリン心毒性は不可逆的な心筋損傷であり、急性心毒性、早期発症の慢性進行性心毒性、または晩期発症の慢性進行性心毒性として現れるという既存のドグマに挑戦している。2本研究におけるLVEF監視の前向きかつ非選択的、症状から独立したアプローチは、晩期のアントラサイクリン心毒性が、心毒性の発生時期ではなく、発見のタイミングを反映していると思われることを示唆するものである。 これらの知見は、アントラサイクリン系心毒性のサーベイランスと管理にとって重要な意味を持つ＜1216＞＜5683＞＜9176＞＜1724＞図＜8154＞＜7188＞＜5683＞図 アントラサイクリン系心毒性の連続性。 ACE-Iはアンジオテンシン変換酵素阻害薬，HFは心不全，LVは左心室，LVEFはLV駆出率，RTは放射線治療を示す。

無症状のアントラサイクリン治療成人患者の心臓モニターの必要性は一般に認められているが，既存のガイドラインではそのタイミングや期間について明確な合意は得られていない3,5。 3 アントラサイクリン投与後の定期的な生涯スクリーニングのコストへの影響は不明であるが、リスク人口が増加していることを考慮すると、大変なことである。 実際、アントラサイクリン系薬剤に暴露された小児がん生存者に使用されているのと同様の生涯監視スケジュールを、スクリーニングの有効性と費用対効果を改善するために配給することが提案されている6,7。

アントラサイクリン心毒性は、従来、不可逆的な損傷をもたらす心筋細胞死を特徴とするタイプ1の心毒性として説明されてきました8。 Cardinaleらの研究2において、心毒性の検出後速やかに心保護薬を開始したところ、平均8±5カ月で82%の患者が回復した。 これらのデータは、type I心毒性の概念を覆し、早期発見、早期治療により可逆性の可能性を示し、アントラサイクリン治療後早期に定期的なサーベイランスを行うことをさらに支持するものである。 心不全治療開始前の平均LVEFは、LVEFが回復していない患者で有意に低かったことは興味深く、直感的なものであった。 さらに、LVEFが回復していない患者は、有害な心臓イベントの発生率が高かった。 最近の研究では、アントラサイクリン治療患者におけるアンジオテンシン変換酵素阻害剤とβ遮断薬の予防的使用の有用性が検討されている10。-10 -14 アントラサイクリンを主成分とする化学療法を開始した患者90人の無作為プラセボ対照試験において、エナラプリルとカルベジロールの併用予防投与は、対照群と比較して死亡、心不全、最終LVEF<45%の発生率を低下させました（24.4%対6.7%、P=0.02）。 Cardinaleらによる以前の研究11では、大量化学療法後72時間以内のトロポニン上昇を利用して、114人の患者をエナラプリル投与群と対照群に無作為に割り付けた。ベースラインから9156>10%未満、正常下限未満のLVEF絶対減少の発生率は、対照群で著しく高かった（43%対0%、P<0.001)。 LV機能不全が確立している患者において，心不全治療までの時間はLV回復が不完全であることの独立した予測因子であり15，心保護薬の開始の遅れを最小限に抑えるべきことを示唆している。 心保護剤による普遍的な予防は、一見効果的ではあるが、心毒性のない患者を治療に専念させることになる。これは、多剤併用が多く、がん治療中に血圧が変動する状況では特に好ましくないことである。 したがって、症状の有無にかかわらず、心筋障害の客観的証拠（例えば、トロポニンの上昇、全長歪みの減少、LVEFの低下）に基づいて、心不全治療を速やかに開始するためのスクリーニングと患者の選択が、より臨床的に妥当な戦略であると言える。 Cardinaleら2による今回の研究では可逆的な心毒性の割合が高いため、治療の指針として早期の心筋傷害のバイオマーカーと心エコーパラメータの使用を提唱するスクリーニングアルゴリズムを用いて検証されるべきである16

心保護剤の導入と増量に伴い、化学療法中の心毒性に対する臨床的対応として化学療法レジメンを再評価し、がん治療の中断、減量または代替がしばしば行われる。 Cardinale氏らは、心毒性の検出に伴う腫瘍学的反応の内訳（もしあれば）を記述しておらず、腫瘍学的エンドポイントとの関連も探っていない。 2 心臓腫瘍学診療の基本原則は、心血管系毒性のリスク低減とがん治療の有効性維持のバランスをとることである。 現在までのところ、アントラサイクリン治療中の前向き心臓モニタリングががん治療成績に及ぼす影響に関するデータはない。 心臓モニタリングの推奨やがん治療における下流の反応性の変化が、益よりも害をもたらさないようにすることが肝要である

Cardinaleらによる研究の貢献度は高いが、アントラサイクリンの心毒性をめぐってはいくつかの未解決の問題がある。 この研究では、十分なLV機能障害を示した患者には、症状に関係なく、速やかに心不全治療薬を投与している。 しかし、アントラサイクリンによるLV機能障害の自然回復と心血管系の転帰という観点からは、その自然史はまだ不明である。 同様に、LVEFの明らかな悪化に先行しうるトロポニンの上昇や全長調波の減少の臨床的意義や、これらの異常の最適な管理方法についても、さらなる検討が必要である。 すべての不顕性心毒性が顕性LV機能障害に進行したり、介入を必要とするわけではなく、予後的に意味のあるアントラサイクリン毒性から無関係な心影響を区別することが課題である。 この研究では、心毒性の治療を受けた患者の82％が何らかの回復を示し、LVEFがベースライン値まで戻ったのは11％であった2。この研究の期間中、心臓治療薬は継続されたが、適切な治療期間はまだ不明である。 心保護剤は、完全に回復した患者において、安全に離脱または中止することができるかどうかは不明である。 若年で無症状の患者は、支持となるデータがない限り、長期的な心保護薬の投与に特に消極的である可能性がある。 最後に、この研究の知見がアントラサイクリン療法を受けた小児がん生存者に適用できるかどうかは不明である。 無症状および症候性アントラサイクリン心毒性の証拠がある135人の小児がん生存者を対象に、がん治療終了後少なくとも2年経過してから治療したエナラプリルの以前の無作為試験では、心機能における有益性は示されなかった17。 このことは、アントラサイクリン系薬剤に曝露された小児と成人における病態生理の相違を示唆するか、心不全治療の開始が遅れたことに起因する効果の欠如を反映しているかもしれない

心臓腫瘍学における臨床的意思決定は、長期前向き研究および確固たる根拠に基づくガイドラインが少ないためにしばしば制限されている。 米国臨床腫瘍学会がんサバイバーシップ専門家委員会は、化学療法および放射線療法に起因する心影響に対するスクリーニングを指示する診療ガイドラインを支持するには、文献の系統的レビューから特定された証拠が不十分であると判断した18。 そのため、既存のガイドラインはエビデンスというよりもコンセンサスに基づくものであり19 、ガイドライン間の相違が推奨事項の効果的な実施を妨げている20。このことが、アントラサイクリン心毒性や他の心臓腫瘍学の分野のサーベイランスや管理における大きな診療差を生んでいる。 Cardinaleらのこの研究は、ガイドラインに情報を提供し、アントラサイクリン系薬剤に曝露された患者の心臓ケアをより標準化することにつながる証拠を提供するものである。 この研究は、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、その他の新規薬剤など、心毒性を有する可能性のある他の治療を受けている無症状の癌患者において、心機能障害の定期的な非侵襲的検査の役割と心疾患を予防する治療の役割を系統的に評価する他の研究者を刺激することが期待されます。 心臓腫瘍医は、心血管系の有害な転帰を起こしやすいがんサバイバーの増加する集団の心血管系治療を改善するために、同様の臨床研究を推進する責任があります。

脚注