Anzemet Tablets

CLINICAL PHARMACOLOGY

Dolasetron mesylateおよびその活性代謝物のhydolasetron (MDL 74,156) は、選択的セロトニン5-HT3受容体拮抗剤であるが、他の既知のセロトニン受容体での活性およびドーパミン受容体への低親和性が示されたことはない。 セロトニン5-HT3受容体は、末梢では迷走神経終末に、中枢では後頭葉領域の化学受容体トリガーゾーンに存在する。 化学療法剤は、小腸の腸クロム親和細胞からセロトニンを放出し、放出されたセロトニンが迷走神経遠心路にある5-HT3受容体を活性化して嘔吐反射を引き起こすと考えられている

健康なボランティア（N=64）において、ドラセトロンメシル酸塩を5mg/kgまでの単回静脈内投与では瞳孔径およびEEGトレースの有意な変化を認めなかった。 精神神経学的検査の結果、ドラセトロンメシル酸塩が気分及び集中力を変化させないことが確認された。 また、ドラセトロンは血漿プロラクチン濃度に影響を及ぼさなかった。

心電図への影響

健康成人80名を対象としたプラセボ及び活性剤（モキシフロキサシン400mg1日1回）対照クロスオーバー試験において、QTcF間隔の評価を行い、4日目に24時間計で14回の測定を行った。 ベースライン補正後のQTcFのプラセボとの差の最大平均値（95％上限信頼区間）は、アンゼメット100mgおよび300mgの静脈内投与でそれぞれ14.1（16.1）msおよび36.6（38.6）msであった。ANZEMET 300 mg 1日1回投与では、4日目のドラセトロンメシル酸塩およびその活性代謝物ヒルドラセトロンの平均Cmax値が、ANZEMET治療用量100 mgで認められた値と比較して約3倍高くなった

健康なボランティアにおける曝露-反応解析に基づいて、QTc間隔延長はヒルドラセトロン濃度との関連があると思われる。 確立された曝露反応関係を用いると、100mgの経口投与後のQTcF間隔の平均予測増加量（95％上限予測区間）は、腎障害者及び高齢者で16.0（17.1）及び17.9（19.1）msであった

QT徹底研究では、アンゼメット投与によるPR及びQRS間隔延長の曝露依存性も健康被験者で認められた。 ベースライン補正後のPRのプラセボとの差の最大平均（95％上限信頼区間）は、アンゼメット100mgで9.8（11.6）ms、300mg超で33.1（34.9）msであった。 ベースライン補正後のQRSのプラセボとの差の最大平均値（95％信頼区間上限）は、100mgおよび300mgのアンゼメットでそれぞれ3.5（4.5）msおよび13（14.5）msであった。 300mg投与群の1/4以上の被験者が、治療後にPRの絶対値が200ms以上、QRSの絶対値が110ms以上であった。 これらの被験者のうち数名において、ベースラインからの変化率が25％以上であることが認められた。 (警告参照）

ヒトにおける薬物動態

経口投与のドラセトロンはよく吸収されるが、最も臨床的に関連する種であるヒドラセトロンへの急速かつ完全な代謝により、親薬は血漿中にほとんど検出されない。 CYP3AとフラビンモノオキシゲナーゼはヒドラセトロンのN-酸化に関与する。

ヒドラセトロンは尿中に未変化で排泄される（経口投与量の61％）。

ヒルドラセトロンは血漿中に速やかに出現し、投与後約1時間で最大濃度となり、成人30名で平均半減期8.1時間（%CV=18%）、見かけのクリアランス13.4mL/min/kg（%CV=29%）で排出されます。 また、活性代謝物であるヒドラセトロンの見かけの絶対的バイオアベイラビリティは、約75％であった。 経口投与されたドラセトロン点滴静注液と錠剤は生物学的に同等であった。 ヒルドラセトロンは、腎排泄を含む複数の経路で排出され、代謝後は主にグルクロン酸抱合および水酸化により排出される。 投与量の2/3は尿中に、1/3は糞中に回収される。 ヒルドラセトロンは体内に広く分布し、平均見かけの分布容積は5.8L/kg（%CV=25%、N=24）inadultsであった

ヒルドラセトロンの69～77％はプラスマ蛋白に結合している。 14C標識したドラセトロンを用いた研究では、血球への放射性物質の分布は広範囲ではなかった。 ヒドラセトロンの約50％はα1-酸性糖タンパク質に結合している。 ドラセトロンの薬物動態は直線的であり、男女で類似している

ドラセトロン経口投与後の特殊な患者集団および対象患者集団におけるヒドラセトロンの薬物動態を表1にまとめた。 ヒルドラセトロンの薬物動態は、成人（若年および高齢）健康ボランティアおよび化学療法剤投与中の成人癌患者において類似している。 ヒルドラセトロンの経口投与による見かけのクリアランスは、小児および青年では成人の約1.6～3.4倍であった。 成人がん患者におけるヒルドラセトロン経口投与後のクリアランスは、年齢による影響を受けない。 ヒルドラセトロンの見かけの経口クリアランスは、重度の肝障害で42％、重度の腎障害で44％減少する。 腎機能障害または高齢の患者では用量調節は必要ないが、心電図モニターが推奨される（「警告」および「注意」、「高齢者の使用」の項を参照）。 1588>

アンゼメット錠の小児における薬物動態は検討されていない。 1588>

3～11歳（N=19）及び12～17歳（N=13）の小児がん患者32例に、アンゼメット注射液0.6、1.2又は1.8mg/kgをリンゴジュース又はリンゴ-グレープジュースで希釈して経口投与したところ、アンゼメット注射液の投与量は0.6mg/kgで、アンゼメット注射液の投与量は1.2kgで、リンゴ-グレープジュースでの投与量は3.8kgだったとのこと。 本試験において、ヒルドラセトロンの平均見かけのクリアランスは、健康な成人ボランティアで観察されたものと比較して、小児若年層で3倍、高齢層で1.8倍であった。 また、最大血漿中濃度は、同用量の健康成人における濃度の0.6～0.7倍であった

2～12歳の小児患者12名に1.2mg/kgのアンゼメット注射液をリンゴ又はリンゴグレープジュースで希釈して経口投与した場合、同用量の健康成人と比較して、平均見かけクリアランスは34％大きく、半減期は21％短くなりました。 表1：アンゼメット経口投与時の血漿中ヒルドラセトロンの薬物動態値*

臨床試験

アンゼメット100mg経口投与は、催吐性が緩やかながん治療に伴う悪心・嘔吐を抑制しました（2件の二重盲検試験における24時間有効データより）。 最初の無作為化二重盲検試験では、シクロホスファミドおよび/またはドキソルビシンの投与を受けている男性60人および女性259人のがん患者を対象に、ANZEMETの25、50、100および200 mgの単回経口投与量を比較しました。 100mgと200mgの投与量では、完全奏効率に統計学的に有意な差が認められた。 表2：催吐性が中等度の化学療法による悪心・嘔吐の予防

別の試験では、催吐性が中等度の化学療法を受けている患者307人を対象に、ANZEMET 25、50、100、200 mgの単回経口投与量を比較しました。 この試験では、100mgのANZEMET投与で73％の完全奏効率が得られた

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