APEX

Clinical Question

急性疾患の医療患者で、エノキサパリンと比較して、ベトリキサバンの拡張血栓予防はVTE発生率を下げるか？

Bottom Line

急性期医療疾患患者において、35-42日間のベトリキサバン延長投与は、6-14日間のエノキサパリン標準レジメンと比較して、主要評価項目である無症候性近位DVTまたは症候性VTEを低減しなかった

Major Points

入院中の医療疾患患者は入院中および退院後VTEリスク増大が懸念されます。 MEDENOX、PREVENT、ARTEMISなどのプラセボ対照無作為化試験では、LMWHによる院内血栓予防が有効であり、45～63％の相対リスク減少が確認された。 しかし、内科的疾患のある患者は退院後もVTEのリスクにさらされる可能性があり、全VTE事象の56.6％が退院後に発生している。 MAGELLANなどの研究によると、リバーロキサバンによるVTE予防の延長は、標準コースのエノキサパリンVTE予防と比較して、過剰出血を犠牲にしてVTE再発率を低下させる可能性があることが示されている。 別のDOACによる抗凝固療法の延長が、臨床的に重大な出血のリスクを増加させずに有効であるかどうかは不明である。

急性内科疾患VTE予防のための期間延長ベトリキサバン（APEX）試験は、VTEリスクのある急性疾患入院患者7513人を35～42日間のベトリキサバン（経口FXa阻害剤）と6～14日間のエノキサパリンに1：1の割合で無作為化したものです。 Dダイマー値が上昇した患者（コホート1）、Dダイマー値が上昇または75歳以上の患者（コホート2）、および登録されたすべての患者（全体集団）の3つの段階的に含まれるコホートにおいて、順次、ゲートキープ法によりベトリキサバンとエノキサパリンの有効性を比較検討しました。 本試験の異例の統計計画では、群間差のいずれかの解析で統計的有意差が得られなかった場合、他の解析は探索的なものとされた。 コホート1では、延長ベトリキサバンと標準デュレーションのエノキサパリンで主要評価項目における有意差は認められませんでした（6.9％ vs. 8.5％；P=0.054 ）。 そのため、他の2つのコホートについては、探索的な解析となった。 これらのコホートでは、コホート2（5.6％対7.1％、P=0.03）および全体（5.3％対7.0％、P=0.006）において、ベトリキサバンがわずかに改善し、有利な結果となった。 しかし、ここでもまた、事前に指定された統計計画の結果として、これらは探索的解析として解釈されなければならない。 大出血の発生率も同様であった（0.7％ vs. 0.6％、P=0.55）。 著者らは、Dダイマーが上昇した内科的疾患患者において、延長されたベトリキサバンは主要評価項目の割合を改善しないが、ベトリキサバンが特定のサブグループに有益であることを探索的に示唆したと結論付けています

この試験の限界は、非定型な統計解析計画、15％の患者における超音波データの欠損、主要複合評価項目に無症状のVTE事象が使用されているが臨床的意義が不明であることです。 それにもかかわらずベトリキサバンは、本試験を根拠として2017年6月にFDAから入院中の内科的疾患患者におけるVTE予防の延長として承認されました。 予想通り、ベトリキサバンは主要評価項目を達成できなかった試験に基づいてFDAが承認した唯一の薬剤の1つであることを考えると、これは論争を引き起こした。 FDAとは対照的に、英国NICEは、この試験が主要評価項目を満たせなかったことに基づいて、ベトリキサバンの販売承認を拒否した

ガイドライン

2018年10月現在、この試験の結果を反映したガイドラインは公表されていない。

Design

• 多施設共同、前向き、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、アクティブコントロール、第3相試験
• N=7513を1.に無作為化して実施。1：1の割合で無作為化（N=7441は修正intention-to-intangibleに含まれる）。コホート1（n=1914）
• コホート2（n=2842）
• 全体集団（n=3112）

Enoxaparin (n=3720)

• Cohort 1 (n=1956)
• Cohort 2 (n=2893)
• Overall population (n=3174)

Population

Inclusion Criteria

• 以下のいずれかの状態で入院していること。
  • 症状のある慢性心不全の既往のある急性心不全
  • 症状のある慢性肺疾患のある急性呼吸不全
  • 敗血症性ショックを伴わない急性感染症
  • 急性リウマチ疾患
  • 下肢片麻痺/麻痺を伴う急性虚血性脳卒中

  適格リスクファクターを有する。

  • 年齢75歳以上
  • 年齢60-74歳でDダイマー上昇
  • 年齢40-59歳でDダイマー上昇、VTEまたは癌の既往
• 動けないこと。
  • ≧24時間以内に重度の不動状態を観察または予測
  • さらに3日間以上の重度の不動状態または中程度の不動状態を観察または予測

  除外基準

  • 長期の抗凝固または抗不安薬を必要とする状態

3日間の入院の予測

除外基準血小板数

ベースラインの特徴

比較対象はベトリキサバン vs. ベトリキサバン。 enoxaparin

• Demographics。
  • 年齢：76.6歳 vs. 76.2歳
  • 男性。 45.4% vs. 45.8%
• Body-mass index: 29.21 vs. 29.54
• 入院期間: 10（7-14）日 vs. 10（8-14）日
• P糖蛋白阻害剤の併用：18.0% vs. 17.3%
• 96時間以内の血栓予防の既往：51.3% vs. 50.1%
• 急性疾患：
  • 心不全：
    心筋梗塞：
    • 心筋梗塞の既往：
      • 心筋梗塞の既往：
      • 心筋梗塞の既往：
        • 感染症: 29.6% vs. 28.2%
        • 呼吸不全: 11.9% vs. 12.6%
        • 虚血性脳卒中: 10.9% vs. 11.5%
        • リウマチ性疾患。 2.9% vs. 3.1%
      • VTEの危険因子：
        • Dダイマー値≧2×ULN: 62.3% vs. 62.1%
        • 年齢75歳以上：
          vs. 62.1%
          Dダイマー値≧2×ULN: 62.1% vs. 62.1%
        • 。 68.5% vs. 67.0%
        • がん歴: 12.4% vs. 11.8%
        • VTE歴: 8.3% vs. 7.9%
        • NYHA III-IV級心不全歴: 22.7% vs. 23.0%
        • 急性感染症併発: 16.0% vs. 16.5%
        • 重篤な静脈瘤。 18.7% vs. 18.4%
        • ホルモン補充療法: 1.1% vs. 0.8%
        • 遺伝性または後天性の血栓性疾患: < 0.1% vs. 0.1％

        介入

        • 重度腎不全（CrCl≧15～<30mL/min）又は強力なP-gp阻害剤を併用していない患者を対象とする。
          • ベトリキサバン80 mg 2カプセルまたはプラセボを初回投与後、参加者は以下に無作為に割り付けられた：
            • ベトリキサバン：80 mg PO 1日1回、35～42日間、エノキサパリンプラセボ1日1回、10±4日間
            • エノキサパリン：35～42日、10±4日間
            • • • ベトリキサバン：80 mg PO 1日1回、10±4日間 40 mg SCを1日1回10±4日間、ベトリキサバンプラセボを1日1回35～42日間投与
              • 重度腎不全（CrCl ≧ 15～< 30 mL/min）患者：
                • ベトリキサバン40 mgカプセルを初期投与後、ベトリキサバン又はプラセボにランダムに割り付けた：
                  • Betrixaban: ベトリキサバン：40mgを1日1回35～42日間PO投与、エノキサパリン・プラセボを1日1回10±4日間投与
                  • エノキサパリン：20mg SC投与10±4日間、ベトリキサバン・プラセボを1日1回35～42日間投与
                • 強いPgp阻害剤を投与中の患者様には、以下の方法をお勧めします。
                  • 初回投与はbetrixaban 40mg×2カプセルまたはプラセボとし、その後、参加者は以下に無作為に割り付けられました：
                    • Betrixaban: ベトリキサバン：40 mg PO 1日1回、35～42日間、エノキサパリンプラセボ1日1回、10±4日間
                    • エノキサパリン：40 mg SC 1日1回、10±4日間、ベトリキサバンプラセボ1日1回、35～42日間

                    Outcomes

                    Comparies are betrixaban vs. the best of the best of the world. enoxaparin

                    Primary Outcome

                    VTE（無症候性近位DVT、症候性近位または遠位DVT、症候性非致死性PE、VTE関連死の複合） Cohort 1 6.9% vs. 8.5% (RR 0.81; 95% CI 0.65-1.00; P=0.00)054）コホート2 5.6% vs. 7.1%（RR 0.80; 95% CI 0.66-0.98; P=0.03） 全体集団 5.3% vs. 7.0%（RR 0.76; 95% CI 0.63-0.92; P=0.006）

                    Secondary Outcomes

                    Symptomatic VTE Cohort1 1.3% vs. 1.9% (RR 0.67; 95% CI 0.42-1.07; P=0.09)Cohort2 1.0% vs. 1.0% (RR 1.0;0;0;0;2; P=0.02) Cohort3 5.6% vs. 1.1% (RR 2;0.01)全体集団 1.0% vs. 1.0% (RR 1;0;01)全体集団 1.0% (RR 1;0)全体集団4％（RR 0.71、95％CI 0.46-1.09、P=0.11） 全体集団 0.9% vs 1.5%（RR 0.64、95％CI 0.42-0.98、P=0.04） 主要評価項目＋原因不明の死亡 コホート1 11.5% vs 12.9%（RR 0.89、95％CI 0.75-1.05、P=0.16） コホート2 9.8% vs 10.9（RR 0.90、95％CI 0.77-1.0、P=0.01） 主要評価項目-原因不明の死亡（Control of Death04; P=0.15） 全体集団 9.2% vs. 10.8%（RR 0.85; 95% CI 0.73-0.98; P=0.02） 純臨床利益（VTEと大出血の複合） コホート1 7.4% vs. 8.9%（RR 0.82; 95% CI 0.66-1.01; P=0.07） コホート2 6.1% vs. 7.4%（RR 0.82; 95% CI 0.68-1.00; P=0.05）全体集団 5.8% vs. 7.3%（RR 0.78; 95% CI 0.65-0.95; P=0.01）

                    安全性アウトカム

                    大出血 コホート1 0.6% vs. 0.7%（RR 0.88; 95% CI 0.44-1.76; P=0.72） コホート2 0.7% vs. 0.6%（RR 1.19; 95% CI 0.66-2.11; P=0.56） 安全集団全体で 0.7% vs. 0.7.7% （RR1.87; 95% CI 0.68-2.11; P=0.566％（RR 1.19；95％CI 0.67-2.12；P=0.55） 大出血または臨床的に重要な非大出血 コホート1 3.1% vs. 1.9%（RR 1.64；95％CI 1.13-2.37；P=0.009） コメット2 3.2% vs. 1.7%（RR 1.89；95％CI 1.38-2.59；P<0.001） 安全集団全体 3.1% vs. 1.6%（RR 1.97；95％CI 1.1；0.009） 安全集団全体44-2.68; P<0.001)

                    サブグループ解析

                    試験レジメンとサブグループの間に有意な相互作用は認められなかった

                    有害事象

                    いずれかの有害事象 54.0% vs. 52.0% 重大な有害事象 17.7% vs. 16.6% 死亡 原因を問わない。 5.7% vs. 5.8% 出血 <0.1% vs. <0.1% VTE: 0.4% vs. 0.7% 心不全または心原性ショック: 1.1% vs. 1.5% 不整脈性障害。 0.0% vs. <0.1% 心筋梗塞: 0.3% vs. 0.2% 虚血性脳卒中: 0.6% vs. 0.8% 心血管以外の原因 2.6% vs. 2.0% 原因不明または未定 0.6% vs. 0.5% 脳卒中 脳卒中を問わず。 虚血性脳卒中: 0.6% vs. 1.1% 虚血性脳卒中: 0.6% vs. 0.5 0.5% vs. 0.9%

                    批判的意見

                    • 登録患者の約15%は超音波検査が欠落または評価不能であり、主要な有効性解析には含めなかった。
                    • 本試験では、長期の抗凝固療法または二重抗血小板療法を必要とする人、出血のリスクが高い人、肝機能障害がある人、重度の腎不全（CrCl 15-29 ml/min）の両方がありPgp阻害剤の併用を必要とする人は除外されました。 これらの患者におけるエノキサパリンと比較したベトリキサバンの有益性と有害性は依然として不明です。

                    資金提供

                    • 本試験はPortola Pharmaceuticalsから資金提供を受けました。
                    • データ収集はPharmaceutical Product Development、Duke Clinical Research InstituteおよびPERFUSE (不安定症候群に対する経皮薬理内膜再灌流の評価)によって行われました。

                    続きを読む

                    1. Turpie AG & Thrombosis prophylaxis in the acute ill medical patient: the prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin (MEDENOX) trialから得られた知見。 Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M。
                    2. Leizorovicz Aら、急性疾患患者における静脈血栓塞栓症予防のためのダルテパリンの無作為化プラセボ対照試験。 Circulation 2004. 110:874-9.
                    3. Cohen ATら：高齢の急性期内科患者における静脈血栓塞栓症予防のためのフォンダパリヌクスの有効性と安全性：無作為化プラセボ対照試験。 BMJ 2006。 332:325-9.
                    4. Amin AN et al. Duration of venous thromboembolism risk across a continuum in medically ill hospitalized patients.医学的に病気の入院患者における静脈血栓塞栓症リスクの継続時間。 J Hosp Med 2012. 7:231-8.