APOE4 is associated with cognitive and pathological heterogeneity in patients with Alzheimer’s disease.The systematic review: A systematic review

APOE4+ AD患者は、APOE4- AD患者と比較して、認知機能低下の全体的な割合に違いはないようだ

APOE4+ vs. APOE4の間の異質性は、APOE4- AD患者と同じであるが、APOE4- AD患者は、APOE4- AD患者と比較して、認知機能の低下率に差はないようだ。 APOE4+とAPOE4-AD患者との間の異質性は研究されていない現象であるが、長年にわたって繰り返し研究されてきた問題の一つは、APOE4+AD患者がAPOE4-AD患者と比較して認知機能の低下の速度が速いか否かということであった。 しかし、これらの研究の結果は、明らかにまちまちである。 多くのグループが、APOE4+AD患者はAPOE4-AD患者と比較して、実際に認知機能の低下がより加速されると報告している一方で、他の研究では、AD患者の認知機能低下速度にAPOE遺伝子型に関連した差はない、あるいはAPOE4+AD患者とAPOE4-AD患者で認知機能低下が遅いことが示されている（表1）。

一般に、APOE4+とAPOE4-AD患者の認知機能低下率の報告の間のこれらの不一致は、AD全体の提示に対するAPOE遺伝子型などの単一の形質の寄与についてコンセンサスを決定しようとすることの難しさを強調するものである。 この難しさに加えて、このレビューで引用した各研究は、分析に異なる方法を用いており、評価した患者集団は、その人口統計学的特性においてしばしば大きく異なる。 はじめに」の項で述べたように、年齢、性別、先祖の背景の違いは、APOE4キャリアのAD感受性に影響することが知られている。したがって、これらの違いは、APOE4キャリアのAD発症にも影響すると思われる。 さらに、我々が引用した研究の中には、著者が解析のために比較的少数のAD患者を利用しているものがある。このため、II型の統計誤差がこれらの著者が報告した結論に影響を与える可能性がある（すなわち、実際には差があったとしても、研究のサンプルサイズが小さいために、APOE遺伝子型グループ間で差が観察されないことがあった）

さらに注意すべきことは、AD発症に対するAPOE遺伝子型の影響を調べた研究の多くが「推定」AD患者に焦点を当てたものであることである。 Probable ADは、標準化された認知スクリーニングツールと確実な神経心理学的検査を用いて分類され、1984年にNINCDS-ADRDAワークグループが記述した基準、あるいは2011年にNIA-AAワークグループが記述した最新の基準のような厳格な基準に従わなければならない。 しかし、認知プロファイルだけでは（あるいは同様に病理学的マーカーだけでは）、ADの診断を100％確実に行うことはできない。 このことから、このレビューで引用された研究に含まれるADと思われる患者の一部は、誤診された可能性があります。 特に、APOE4陽性者は、ADと診断された患者の大部分を占め、後にPETや剖検でAß陰性であることが判明していることが報告されている 。 このため、これらの研究の中には、ADと診断されたと思われる患者のみを対象としているものがあり、その結果、I型統計エラーが生じ、研究結果に影響を与える可能性がある（すなわち、非AD患者を含む可能性のある研究、特にAPOE4-人に重点を置いている場合、APOE遺伝子型グループ間で有意差がないにもかかわらず観察されている可能性がある）。 しかし、そのような研究を除外するのではなく、含めることにしたが、データの全体的、定性的評価においてその限界を考慮することにした。 例えば，これらの研究の多くでは，著者らは比較的少数のAD患者を対象としていた。 したがって、知見を評価するための一つの可能なアプローチは、比較的多くの参加者を持つ研究のみに焦点を当てることである。 興味深いことに、n＜2774＞100人のAD患者という保守的な閾値を満たした研究のみを含めると、APOE4+対APOE4-AD患者で認知機能の低下が加速したと報告した研究が3件、差がないと報告した研究が4件、APOE4+対APOE4-AD患者で認知機能の低下が緩やかになったと報告した研究はたった1件であった。 重要なことは、このグループの3つの大きな研究、すなわち、ADと思われる患者366人を分析したKleimanらの研究、374人のプラセボ治療AD臨床試験参加者を分析したFarlowらの研究、504人のプラセボ治療AD臨床試験参加者を分析したAerssensらの研究では、ADにおける認知低下率にAPOE4関連性の差を見出せなかったということである。 しかし、APOE遺伝子型が、特定の年齢層、性別、家系など、AD患者の特定のサブセットにおける認知機能の低下率に有意な影響を及ぼすかどうかを判断するには、さらなる研究が必要である。 例えば、CosentinoらとCraftらによる上記の高い検出力を有する2つの研究では、ADの発症（すなわち、新たに診断された）症例に限定してみると、APOE4が認知機能の低下の割合に有意な増加をもたらすと報告されている。 このことは、APOE4がAD診断の初期段階において認知機能の低下を促進する可能性を示唆しているが、この効果は疾患の重症度が増すにつれて消失する可能性がある。 この可能性は、APOE4キャリアが非キャリアと比較して軽度認知障害（MCI）からADへの転換を増加させるという、AD診断前に起こる現象と一致するものであろう … 同様に、非認知症高齢者のAPOE4キャリアは、非認知症高齢者のノンキャリアと比較して認知機能の低下が大きいことが報告されており、特にAPOE4キャリアがAß陽性である場合には、その傾向が顕著である

APOE4+AD 患者の認知機能はAPOE4-AD患者より曖昧である

もう一つの重要な注意すべき要因は、ADの認知症状の多面的な性質である。 例えば、AD患者は、この疾患と一般的に関連する特徴的な記憶障害症状を呈しやすいだけでなく、実行機能、視空間能力、言語などの他の認知領域においても障害を呈しやすい …。 実際、非定型AD患者の中には、運動障害を呈する大脳皮質基底症候群（CBS）、行動・実行機能障害を呈する前頭葉変異型アルツハイマー病（fvAD）、言語障害を呈するlogopenic variant primary progressive aphasia（lvPPA）、視覚障害を呈する後皮質萎縮（PCA）などの非魅力的認知表現型を示す患者がいることが分かっています。 さらに、記憶という包括的な概念においても、AD患者様の神経心理学的評価において考慮しなければならない重要な複雑さがあります。 例えば、即時想起、遅延想起、遅延認知の成績不良は、一般的に健忘を示唆するものである。 しかし、即時再生と遅延再生が困難で、遅延認識が低下していない場合、語彙アクセスの問題、すなわち前頭葉の著しい関与を伴うタスクが示唆される。

これらの研究は異なる方法論的アプローチを用いたが、結果は概ね一貫していた。 例えば，Scheltensらは神経心理学的なクラスター分析を用いて4つの大規模なprobable ADコホートを組み合わせ，記憶障害群と非記憶障害群という2つの異なる群を発見した。非記憶障害群は，記憶障害群と比較して，主に若年でAPOE4-AD患者から構成されていた。 Kimらは、ADと診断された韓国人患者846人を集め、年齢に関して3群に分類した（＜1645＞65歳、65〜74歳、≧75歳）。 著者らは、若年（< 65歳）APOE4-AD患者は若年APOE4+AD患者と比較して実行機能タスクで悪い結果を示し、中年（65-74歳）APOE3/4 AD患者は中年APOE4/4 AD患者と比較して視空間タスクで悪く、高齢（≥ 75歳）APOE4/4 AD患者は高齢APOE4-AD患者と比較して言語記憶で悪い結果となったことを発見した … 最後に、Wolkらは、軽度ADと診断され、ADと一致するCSFバイオマーカープロファイルを有する67人のAPOE4+患者と24人のAPOE4-患者における認知機能の差を比較した。 APOE4+AD患者は、記憶保持においてより悪い結果を示し、APOE4-AD患者は、ワーキングメモリー、実行機能、語彙アクセスに関するテストにおいてより多くの障害を示したが、対立的命名についてはそうではなかった。

興味深いことに、APOE4対立遺伝子保有は、非発達性高齢者の記憶能力の低下、および非発達性MCIに対する記憶障害MCIの発生率の増加にも関連していた。 このことは、APOE4対立遺伝子の保有が、加齢からADに至るまで記憶障害の増加をもたらすことを示唆している。しかし、APOE4キャリアは、血管性認知症（VaD）、レビー小体型認知症（LBD）、前頭側頭型認知症（FTD）などのADではない認知症の発症リスクが高いことも分かっており、これらはしばしば顕著な記憶障害を呈さないということに注意しなければならない。

APOE4+AD患者はAPOE4-AD患者よりも内側側頭葉の萎縮が大きい

AD患者に認められる認知障害は、病気の経過中に患者の脳に生じる病理的異常の直接的な結果である。 ADの病理学的特徴は、Aßを含むアミロイド斑と過リン酸化タウを含む神経原線維変化（NFT）の特徴的な蓄積である。 アミロイド斑は細胞外に存在し、新皮質（Thal phase 1）から始まり、内嗅皮質、海馬、島皮質（Thal phase 2）、そして最終的には前脳基底部や脳幹などの皮質下領域（Thal phase 3-5） に蓄積され、脳内でかなり拡散した状態で蓄積されるのが典型的です。 一方、NFTは細胞内に存在し、脳内でより局所的かつ領域的に保存された形で蓄積し、典型的にはまず経口葉皮質および内嗅皮質領域で発生し（BraakステージI-II）、続いて海馬および近隣の新皮質領域で発生し（Braakステージ III-IV）、最終的には新皮質の残りの部分に蓄積する（Braakステージ V-IV） …となる。 ADの第三の病理学的特徴は「脳の萎縮」であり、磁気共鳴画像法（MRI）で観察される体積減少や皮質の菲薄化によって測定される。 一般に、AD患者の脳で観察される萎縮は、NFTと同じ領域経路をたどることが分かっており、MCI期には側頭葉内側で最初に体積減少の兆候が観察され、その後、側頭葉の新皮質部分、頭頂葉、そして最後に前頭葉がMCIおよびAD進行の経過とともに観察されます …。 AD病理のこれら3つの特徴に加え、疾患の経過中に起こる他の重要な病理学的事象には、神経炎症、細胞代謝の障害、コリン作動性障害、異常なネットワーク活動、脳血管病理学が含まれる＜9301＞＜2529＞AD病理に対するAPOE遺伝子型の影響に関して、現在までに発表された最も有力な結果は、APOE4+とAPOE4-のAD患者で見られる脳の異なる領域萎縮パターンを説明している。 いくつかの研究では、APOE4+とAPOE4-AD患者との間で脳容積や皮質厚に差は認められなかったが、これまでにこのテーマを調査した研究の大半では、APOE4+AD患者はAPOE4-AD患者よりも側頭葉内側で容積減少や皮質薄化が大きく、多くの研究で、APOE4+とAPOE4-AD患者の間に差は認められなかったと報告されている。 APOE4- AD患者は、海馬、扁桃体、内嗅皮質などの特定の内側側頭葉構造において体積の減少を示すという多くの報告がある。 さらに、これらの研究の多くは、APOE4-AD患者がAPOE4+AD患者よりも前頭葉や頭頂葉の体積減少や皮質菲薄化を大きくしていることも報告している（表3）。

重要なのは、これらの研究の多くが、APOE4+とAPOE4-AD患者間で観察した脳の局所萎縮パターンとこれらの同じ患者で観察した認知プロファイルの違いの間に直接的な相関関係があったということです … 。 例えば、Scheltensらの研究では、著者らは、4つの大規模なprobable ADコホートのMRIデータも解析し、APOE4-AD患者を多く含む非記憶障害群では、記憶障害群よりも海馬の体積低下が少なく、後部皮質の体積低下が多かったことを観察した。 また、Kim et al. その結果、実行機能タスクの成績が悪い若年（<65歳）APOE4-AD患者では、外側前頭葉、内側前頭葉、外側前頭葉の両側で皮質菲薄化が増加していることがわかった。 一方、高齢（75歳以上）のAPOE4+AD患者では、言語記憶課題が悪化し、高齢のAPOE4-AD患者と比較して、内側側頭領域の両側皮質菲薄化が増加していた。 最後に、Wolkらの研究では、著者らは、軽度AD患者の脳容積と皮質厚をMRIで測定し、記憶保持が悪いAPOE4+AD患者は、APOE4-AD患者よりも海馬の容積減少が大きく、一方、ワーキングメモリー、実行機能、語彙アクセスで悪いAPOE4-AD患者は、APOE4+AD患者よりも上頭頂葉、頭頂葉、角回における皮質の厚さが減少していたことを明らかにした。

APOE4+ AD患者はAPOE4- AD患者よりもAßレベルが高いようには見えない

上述のように、AD患者で観察される脳の局所萎縮は、これらの脳領域内のニューロンで進行性に起こるタウ蓄積の直接的結果であると考えられている。 そして、このタウの蓄積とNFTの局所的な進行は、AD発症の初期に始まるAß蓄積/アミロイドプラーク沈着の下流で起こる可能性が高いと考えられています。 これらのことから、APOE4+とAPOE4-のAD患者において、これら2つの特徴的な病態の発現が異質であるかどうか、また、この発現が、これらの患者で観察される脳萎縮や認知障害の違いとどのように関連するかを明らかにすることが重要である。 Aßに関しては、APOE4対立遺伝子保有者は非保有者よりも早い年齢で脳内にAßを蓄積し、それがAD発症のずっと前に起こることがよく知られている。 例えば、Jansenらによる2015年のメタアナリシスでは、APOE4/4キャリアが40歳になるまでに、約15％がすでに脳内Aß（PETまたはCSFで検出）陽性となるのに対し、APOE3/4キャリアでは55歳、APOE3/3キャリアでは65歳までこの限界値に到達しない …ということが明らかにされている。 しかし、AßレベルはADの臨床診断前にプラトーになることが示されているため、APOE遺伝子型に関連するAßレベルの違いは、患者がADに移行すると、Aß蓄積の線形相の間ほど劇的ではないと予想される。 このため、APOE4+とAPOE4-AD患者のAßレベルを比較した少数の研究が、APOE4-AD患者に比べAPOE4+AD患者の脳内のAßレベルが増加したとする研究、これら2群間のAßレベルに変化がないとする研究、APOE4-AD患者に比べAPOE4+AD患者の脳内のAßレベルが減少したとする研究で、矛盾する結果を示していても驚くことではないだろう（Table 4）。

これらの研究をよく見てみると、APOE遺伝子型がAD患者の脳のAßレベルやアミロイド斑分布に正確にどう影響するか、結論付けることは困難である。 例えば、Drzezgaら（中等度AD患者32名）、Roweら（軽度AD患者53名）、Lehmannら（probable AD患者52名）による研究では、それぞれ年齢と認知機能をマッチさせ、Aß陽性と確認されたAD患者のPittsburgh Compound B（PIB）PET分析を用いているが、各研究ともAPOE4+AD患者に対するAßレベルの相対的差異について異なる結論に至っている。 おそらく、このテーマに関する今後の研究によって、APOE4+とAPOE4-のAD患者の脳内におけるAßの分布の仕方について、より地域的な特異性が明らかにされるであろう。 これはLehmannらの研究でも示唆されており、APOE4+AD患者におけるAßの減少は、主に脳の右側前頭側頭部に限局していた

もちろん、アミロイド斑は脳内で起こりうるAß病態の一つの現れでしかないことにも留意することが重要である。 Aßは動脈壁（脳アミロイド血管症、CAA）や神経細胞内（神経細胞内Aß）にも蓄積されることがあります。 興味深いことに、APOE4+AD患者はAPOE4-AD患者よりもCAAの併存率が高いことがいくつかの研究で報告されている。 神経細胞内Aßについては、ある研究では、APOE4+AD患者の死後脳はAPOE4-AD患者の死後脳よりも神経細胞内Aßのレベルが高いことが報告されているが、この話題について決定的なことを述べるには、さらに多くの調査が必要である。

APOE4+AD患者は、APOE4-AD患者よりも内側側頭葉においてより多くのタウ病理を発症するようである

Aßと同様に、APOE4キャリアがAD発症前に非キャリアよりも高いレベルのタウ病理を有するという多くの報告があるが、この前段階タウ病理に対する効果は、前段階Aßレベルに対するAPOE4の効果ほど強固ではないようである。 例えば、Braakらが比較的若い年齢（47歳以下）でBraak stage I（経脳室皮質のみ）に達した人の剖検脳組織を特別に分析した研究では、このグループのAPOE4キャリアの割合（36％）が、対照グループのAPOE4キャリアの割合（16％）よりも有意に増加したことが報告された 。 その後、より一般化されたBraakらの剖検研究でも、APOE4キャリアの女性は、非キャリアよりも3年早くBraakステージII（嗅内皮質）およびIII（海馬）の基準を満たすことが観察された … さらに最近のいくつかの研究でも、APOE遺伝子型がAD診断前のタウレベルに女性優位の影響を及ぼすことが報告されている … これらの研究のいずれにおいても、著者らは、APOE4が女性のAPOE4キャリアにおいて特にCSFタウレベルを増加させることを報告し、そのうちの2つの研究では、CSFタウレベルに対するAPOE4関連のこの効果は、女性がAß病理を陽性とした場合にのみ存在すると報告している …

APOE4+とAPOE4-のAD患者に関しても、タウ病理はAPOE遺伝子型によって異なるようであるが、ここでの主な違いは、全体のレベルとは対照的に、NFT分布の地域パターンに関係しているようである（表5）。 例えば、Murrayらは、AD剖検例を観察されたNFT病理の領域パターン（「海馬温存型」、「典型型」、「辺縁系優位型」）に基づき3つのグループに分けたとき、「海馬温存型」ADグループではAPOE4キャリアが少ない傾向があり、「辺縁系優位型」ADグループでは非キャリアに対して後発（診断時65歳以上）APOE4キャリアが著しく多かった、と報告している …。 より最近の研究では、非典型的な症状を強調したAD剖検例（APOE4キャリアが少ない）においてこの所見を再現することはできなかったが、「辺縁系優勢」AD症例ではAPOE4キャリアが多く、「海馬温存」AD症例ではAPOE4キャリアが少なくなるという傾向（p=0.0992）はあるようであった . 興味深いことに、Murrayらによる最近の追跡論文でも、APOE4+の「典型的」AD患者は、APOE4の「典型的」AD患者と比較して、脳のコリン作動性神経の主要な供給源であるメイナート基底核（nbM）に多くのNFT病変を有することが報告された。

APOE遺伝子型と生きた個人のタウ病理との相関を調査するために、研究者は最近開発したタウPETイメージング・リガンドを用いてAPOE4+とAPOE4-AD患者のタウ濃度を比較しはじめた。 例えば、Ossenkoppeleらによる小規模の研究では、MCIまたはADと診断された20人の患者に18F-AV-1451タウPETリガンドを用い、APOE4+患者の両側内側部および右側頭頂皮質におけるPETリガンドの吸収が、APOE4-患者と比較して増加したことが明らかにされた。 また、Whitwellらによる研究では、定型と非定型のAD症状が混在するアミロイド陽性AD患者62人のタウ沈着を調べるために18F-AV-1451を用い、大脳皮質全体（C）と比較して、内嗅皮質（EC）で観察したタウ沈着の量に基づいて3群（ECLo/CLo、ECLo/CHi、ECHi/CHi）に分けている …。 著者らは、APOE4頻度がECLo/CHi群で有意に低いことを見出し、APOE4-AD患者は、APOE4+AD患者よりも大脳皮質タウ負荷が高い状況で、内嗅皮質領域における相対的タウ蓄積量が少ないことを示唆した。 最後に、Mattssonらによる18F-AV-1451タウPETリガンドを用いた研究でも、やはりMCI患者とAD患者の混合グループ（合計65名）に対して、APOE4+患者の内嗅皮質におけるタウ負荷（皮質全体に対して）がAPOE4-患者と比較して増加し、一方で頭頂葉および後頭葉におけるタウ負荷はAPOE4-患者と比較して高いことが報告された …。

明確には、APOE4+対APOE4-AD患者のタウ病理に関するこれらの研究は、まだいくらか予備的であり、この疑問に自信を持って答えるにはさらなる研究が必要である。 特に、純粋なAD患者集団において、より大きなサンプルサイズで、追加のタウPETイメージングリガンド研究が必要である。 また、このテーマに関する他の研究と同様に、年齢、性別、先祖の背景に関する特定のサブグループの分析も行う必要がある。 しかし、これらの初期の結果に基づいて、APOE4+AD患者は側頭葉内側、特に内嗅皮質に比較的多くのNFTを有する可能性があり、APOE4-AD患者は前頭葉や頭頂葉などの他の皮質領域に多くのNFTを有する可能性があるようだ

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