Application effect of apatinib in patients with standard treatment with failure for advanced malignant tumours

進行性悪性腫瘍は治癒が困難である。 ほとんどの種類のがんでは、化学療法は今でも治療の第一選択の一つである。 しかし、有効な化学療法サイクルを遵守できない患者もおり、化学療法の副作用により治療効果やQOLに影響を与える。 治療法の選択においては、進行がん患者さんの生存期間を延長し、QOLを向上させるために、治療効果と患者さんのQOLに与える影響の両方を考慮する必要があります。 精密医療の発展とがんに関する深い研究により、標的療法は悪性腫瘍の治療における新たなブレークスルー点となることが期待されています。 現在、いくつかの標的治療薬が臨床治療に適用され、他の治療方法と組み合わせることで、多くの悪性腫瘍の標準治療に新しい治療コンセプトを提供します。

現在、標的治療薬は広く注目されており、抗血管新生標的治療薬は研究のホットスポットの1つになっています。 アパチニブは低分子のチロシンキナーゼ阻害剤で、血管内皮増殖因子受容体VEGFR-2などのリガンドに結合し、腫瘍の血管新生を阻害する 。 VEGFR-1 を標的とする薬剤に比べ、VEGFR-2 を標的とするアパチニブは、優れた血管新生阻害能力を有しています。 アパチニブは、最も有望な血管新生標的薬の1つです。 現在、アパチニブは様々な種類の癌で実験的に研究されています。 その結果、アパチニブが悪性腫瘍の治療に有効であることが確認されました。 アパチニブを化学療法や標的療法と併用することで、さらに臨床効果が向上する可能性があります。 さらに、関連する実験から、アパチニブは他の抗血管新生剤よりも優れており、安全性も良好であることが示されました。 したがって、アパチニブはさまざまな進行がんの治療に合理的で有効です。

2014年の米国臨床腫瘍学会の会議で、一部の学者が進行胃がんおよび胃食道接合部腫瘍に対する3次レジメンとしてアパチニブの無作為二重盲検プラセボ対照第三相臨床試験を報告しました。 その結果、進行胃癌と胃食道接合部腫瘍の患者さんの全生存期間中央値（4.7カ月と6.5カ月）とPFS期間（1.8カ月と2.6カ月）は、それぞれアパチニブ群がプラセボ群より有意に長かったそうです。 また、転移性トリプルネガティブ乳がんを対象とした第II相臨床試験では、アパチニブはORR16.7％、DCR66.7％と良好な有効性を示しました。 さらに、アパチニブは、進行性非小細胞肺がんや進行性肝臓がんなど、他の腫瘍にも使用されています。 これらの腫瘍を対象とした第II相臨床試験では、アパチニブが患者さんのPFSを有意に延長すること、患者さんによって異なるORRおよびDCRを示すことが示唆されました。 本試験では、ORR16.1％、DCR64.5％、PFS中央値2.66ヶ月であり、上記試験結果と同様であった。 複数の進行性悪性腫瘍を有し、標準レジメンで治療が失敗した患者さんにアパチニブを投与したところ、やはり改善した結果を示しました。 また、ECOGスコアが1～2、転移部位が＜4201＞個の患者さんでは、ECOGスコアが3以上、転移部位が3以上の患者さんに比べ、その割合が高く（いずれもP＜4201＞0.05）、これらの患者さんの身体状態が改善されたことを示しています。 腫瘍の進行の程度が低いほど、アパチニブの治療効果は良好であった。

研究により、アパチニブはP糖タンパク質（ATP-binding cassette subfamily B member 1 transporter gene, ABCB1）、多剤耐性関連タンパク質1（MRP1）を介した排出ポンプを阻害することが明らかになっている。 ATP結合カセットサブファミリーCメンバー1トランスポーター遺伝子（ABCC1）、乳がん耐性タンパク質（BCRP）、ATP結合カセットサブファミリーGメンバー2（ABCG2）により固形がん細胞における多剤耐性を逆転させる 。 さらに、アパチニブは、細胞外シグナル制御キナーゼ1/2のリン酸化およびプロテインキナーゼBのリン酸化を低下させ、多剤耐性白血病細胞HL-60のアポトーシス誘導と増殖抑制、およびABCB-1の高発現白血病細胞に対するドキソルビシンペア処理による殺傷効果も増加させることができる . 本試験において、二次・三次化学療法を受けた患者のORR、DCR、PFSは一次化学療法を受けた患者よりわずかに高く、二次・三次化学療法に薬剤耐性を有する患者でもアパチニブで良好な治療効果が得られる可能性が示唆されました。 しかし、異なるレジメンで治療した患者間のDCRやPFSの時間に有意差はなく（P > 0.05）、これはサンプルサイズが小さいことと関係しているかもしれない。 なお、抗血管新生阻害剤には薬剤耐性の問題があり、一定期間治療した後に効果がなくなる可能性がある。 腫瘍が再発した場合、この効果は腫瘍に依存しないVEGFRシグナル伝達経路によるものであり、他のシグナル伝達経路によって補われる可能性がある。 また、薬剤耐性を制御するために、アパチニブと化学療法を併用することを試みた臨床試験も多くあります。

異なる種類の腫瘍の中でも、神経内分泌がんは比較的悪性度が高く、再発や転移を起こしやすいとされています。 現在、主な治療法は手術です。 進行した患者さんは化学療法に比較的抵抗性があり、オクトレオチドやエベロリムスなどが検討されます。 第一選択薬としてスニチニブなどが投与される。 本研究の神経内分泌癌患者3名のうち、1名は3次治療で進行し、アパチニブによる治療で部分寛解を達成した。 PFS期間は11.5カ月であった。 他の2名は病勢安定を維持し、PFSは9カ月であった。 これら3名の患者は現在も服用している。子宮内膜癌の1名は部分寛解を達成し、PFS期間は4 .6ヶ月であった。子宮頸癌の1名も病勢安定を達成しPFSは6 .2ヶ月を維持しており、この患者は現在維持療法中である。 この結果は、apatinibが上記の腫瘍において、他の腫瘍型よりも良好な結果を達成できることを示唆しています。 現在、トリプルネガティブ乳がんに対する有効な標的療法はなく、化学療法が依然として主な治療法となっています。 本研究では、進行性乳がん患者10名を対象とし、そのうち7名が進行性トリプルネガティブ乳がんであった。 apatinibの適用後、1名の患者さんは部分的に軽快し、3名の患者さんは病勢安定を達成し、PFS期間の中央値は1.1カ月でした。 このように、apatinibは、治療選択肢が限られ、予後不良のトリプルネガティブ乳がん患者さんに対して有効な治療法である可能性があります。 本試験では、対象疾患群が広範であったため、各疾患群のサンプルサイズが小さく、解析結果の価値には限界があります。 本研究では，高血圧，好中球減少，手足症候群が主な有害事象であり，他の文献で報告されているものと同様であった。 しかし、ほとんどの患者は減量または休薬後も服用を継続することができ、耐性は良好であった。 我々の患者のうち、アパチニブ服用中にカペシタビンの投与を受けた1名は、ステージ IV の血小板減少症による脳出血で死亡しました。 アパチニブと化学療法の併用が単剤療法より優れているという決定的な根拠はなく、このレジメンの有効性と安全性を探り、化学療法に適したグループを見つけるための厳密な臨床試験が必要である＜3831＞。