Arginine Vasopressin in Advanced Vasodilatory Shock

血管拡張性ショックは、全身血管抵抗の著しい低下による動脈圧の低下を特徴とします1。敗血症と心肺バイパスを必要とする心臓血管手術が最も頻繁に起こりますが2、大量の血管拡張はあらゆる原因のショックから生じることがあります1。

適切な治療には、基礎疾患の特異的治療、体液の蘇生、動脈血圧を回復させるための血管圧制御薬の使用が含まれます3。現在、カテコールアミンは、動脈血圧を維持し適切な灌流を確保するために臨床的に使用されている血管圧制御薬です。 残念なことに、血管拡張性ショックの進行した状態では、カテコールアミンの加圧効果が失われ、アドレナリン過敏症の発症が懸念される。4 カテコールアミン治療を徐々に増やすと、重大な副作用の悪循環に陥り、臨床症状が悪化して、さらなるカテコールアミン過剰投与が必要となることがしばしばある。 このような状況では、死亡率は100％に近づきます。5 したがって、カテコールアミン過剰の状況で心循環機能を安定させることができる血管圧制御薬は、大きな利益をもたらすと考えられます。 症例報告や小規模な臨床試験では、AVPの持続注入により、カテコラミン抵抗性の血管拡張性ショックにおける低血圧を回復できることが示されている6-8。残念ながら、この適応で使用されるAVPの副作用の可能性についてはほとんど知られていない。 特に、重症の重症患者によく見られる合併症である胃腸の低灌流は、AVPによって悪化する可能性があります9。

そこで我々は、AVPとノルエピネフリン（NE）の併用投与またはNE単独投与を受ける進行した血管拡張性ショック患者における血行動態反応と臓器機能の違いを評価するために、前向き無作為比較試験を実施した

Methods

研究プロトコルはインスブルックLeopold Franzens大学の倫理委員会によって承認されている。 本研究は、大学教育病院内の2つの病棟にある23床の集中治療ベッドを担当する一般・外科集中治療医学部門で実施された。

患者

2001年2月から2002年4月にかけて、心臓血管手術に関連した血管拡張性ショックまたは全身性炎症反応症候群による、敗血症を伴うか伴わない重症患者10、適切な量の蘇生にもかかわらず平均動脈圧（MAP）が<70 mm Hgで、NE要求量が 0.5 μg – kg-1 – min-1を超えた48名を前向きに登録した。 すべての患者を，肺動脈カテーテルを含む侵襲的な方法でモニターした． 輸液負荷に対する脳卒中量の反応にしたがって輸液再灌流を行った． 輸液を繰り返しても一回拍出量が増加しない場合は、正常血液量とした。 肺動脈楔入圧は一回拍出量が最大となる値であり，これを治療目標とし，さらなる体積回復を図った． stroke volume indexが<25 mL – min-1 – m-2またはcardiac index <2 L – min-1 – m-2のままであれば，0.3から0.6 μg – kg-1 – min-1でミルリノン点滴を開始した． AVP群では、AVPの追加注入（Pitressin, Parke Davis）は、4U/hの一定速度で注入するなど、当院のプロトコールに従って行われた。 ボーラス注射は行わなかった。 NE注入はMAP≧70mmHgを維持するように調整した． NEの必要量が<0.3μg – kg-1 – min-1に減少したとき、AVP注入はAVP減少に対するMAPの反応に従って段階的に漸減させた。

NE患者において、必要に応じてNE注入を調整しMAP70mmHg以上を達成した。 NEの必要量が2.26μg – kg-1 – min-1を超えた患者については、試験プロトコルを放棄し、AVPの追加注入を4U/hで開始した。 以前のレトロスペクティブ研究において、2.26μg – kg-1 – min-1を超えるNE投与量は集中治療室（ICU）死亡率と有意に関連すると判断した9

試験のエンドポイント

主要試験エンドポイントは48時間の観察期間における群間の血行動態の違いを評価することであった。 8756>

Demographic Data

年齢、米国麻酔科学会分類、11入院診断、ICU入室後24時間の簡易急性生理スコアII12が記録されました。 試験開始時に，最悪の臨床データと検査データからmodified Goris Multiple Organ Dysfunction Syndrome Score9が算出された。 8756>

血行動態

心拍数、MAP、平均肺動脈血圧、肺動脈楔入圧、心臓および脳容積指数をすべての患者で記録し、試験開始前、試験開始後1、12、24、48時間のNEおよびミルリノン要件とともに記録された。 全身血管抵抗指数，左室ストロークワーク指数（LVSWI），全身酸素輸送量，消費指数を標準的な計算式で算出した． 試験期間中、新たに発生した頻脈性不整脈の発生率と種類をモニターした。 頻脈性不整脈は心拍数が100bpmを超える非正弦性リズムと定義した。 心筋虚血または心筋梗塞の有無を調べるため、試験開始前と試験開始24時間後および48時間後に12誘導心電図検査と血清トロポニンI測定を実施した。

単一臓器機能

脾臓灌流の指標として、腸粘膜Pco2（Prco2）およびPrco2と動脈Pco2勾配（Pr-aco2）を、試験開始前および試験開始1、24、48時間後に自動再循環空気圧計（Tonocap、Datex）を用いて評価した。 Tonocapシステムを用いて、一定時間ごとに赤外線吸収法によるco2含有量を分析した。 経腸栄養の患者では、測定の少なくとも1.5時間前に栄養を中断した。 8756>

試験開始前、試験開始1時間後、24時間後、48時間後に、動脈血中酸性/塩基平衡と動脈血中乳酸濃度が記録され、試験開始1時間後、24時間後、48時間後に、乳酸濃度が記録された。 Pao2/Fio2商は同じ間隔で計算された。 測定はRapidlab 860（Chiron Diagnostics社製）を用いて行った。 クレアチニン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、血小板数の血清濃度は試験開始前と試験開始24時間後、48時間後に記録された。 8756>

統計解析

サンプルサイズは、以前のレトロスペクティブ研究に基づいて事前に計算された。9 主要な結果変数における臨床的に関連する差を検出するために、α誤差を0.05、検出力を80％と仮定し、各群で少なくとも20名のサンプルサイズが計算された。 死亡によるデータの脱落を補うため、登録患者数は 48 名に増やした。 8756>

人口統計学的データ、新たに発症した頻脈性不整脈および心筋虚血/梗塞の発生率、虚血性皮膚病変の発生、静脈内血液ろ過を行っている患者数を、Studentのt検定、χ2検定、Mann-Whitney U検定を用いて適切に比較検討した。

血行動態および単一臓器変数の群間および反復測定内の差は、死亡による脱落を考慮し、線形混合効果モデルを用いて分析された13。 群間および反復測定内の主効果を与え、<0.05の場合、統計的有意性を示すとみなした。 Shapiro-Wilks検定は正規性の確認に使用され、対数変換されたPrco2とPr-aco2を除くすべての報告変数でほぼ満たされていた。 表1にAVPとNE患者の特徴を示す。 年齢、米国麻酔科学会分類、全身性炎症反応症候群、敗血症性ショック、開心術後ショックの発生率、ICU入室時のSimplified Acute Physiological Score II、多臓器不全症候群の重症度、ICU滞在時間、ICU死亡率は群間で有意差を認めなかった。

血行動態

表2はAVPとNE患者の血行動態変数の変化である． AVP患者はベースラインで有意に高い心拍数を示した（P=0.033）。 AVP注入中，心拍数は減少し（P=0.003），NE患者と比較して有意に低かったが，MAPは増加し（P<0.001），NE患者より有意に高いままであった． Cardiac index，Stroke volume index，LVSWIはNE要件で有意に高く，AVP患者では有意に低かった． AVP患者では，LVSWIの有意な増加（P=0.004）と同時に，NEサポートの有意な減少（P=0.001）が観察された． 一方，NE患者では，NE必要量が有意に増加した（P=0.019）． 両群とも，患者の 75%（24 例中 18 例）がミルリノンの持続注入を受けた．

新たに発症した頻脈性不整脈の発生率は群間で有意差が認められました。 AVP投与群では24例中2例（8.3%）が新たに頻脈性心房細動を発症したが，NE投与群では24例中14例（54.3%）が観察期間中に新たに頻脈性心房細動を発症した（P <0.001 ）． 心筋虚血および心筋梗塞の発生率に群間差はなかった。 NE群では試験期間中に2名が心筋虚血を，1名が心筋梗塞を発症した． AVP患者とNE患者の間でトロポニンI値に差はなかった（表3）。

Single-Organ Functions

tonometrically derived gastric variablesの変化。 酸/塩基状態、動脈乳酸濃度、Pao2/Fio2勾配、血清クレアチニン濃度、肝酵素、総ビリルビン濃度、血小板数を表3に示した。 Prco2およびPr-aco2は、NE患者と比較して、試験患者において有意に低かった。 動脈乳酸濃度はAVP（P=0.002）とNE（P=0.005）で有意に低下したが，血小板数はAVP患者のみで有意に低下した（P=0.018）． 総ビリルビン濃度は，NE群と比較してAVP群で有意に高く，観察期間中に有意に上昇した（P=0.037）． その他の変数に群間差はなかった． 観察期間中，AVP患者24名中22名とNE患者（91.7%）は静脈・静脈血液濾過を継続した。

観察期間中の臨床合併症発生状況は以下の通りである。 AVP24例中7例（29.2%）とNE24例中6例（25%）に新たな虚血性皮膚病変が発生した（P=1）。 8756>

考察

この前向き無作為化比較試験において、AVPとNEの併用注入は、カテコラミン抵抗性の血管拡張性ショック患者の心循環不全の治療に有効な血管圧制御手段であることが証明された。 AVPの追加注入を受けた患者は，NE単独注入の患者よりもMAP，心拍数，卒中体積指数，LVSWIが高く，血管圧制御の必要性が少なかった。

試験患者のMAPが著しく高かったことは，AVPによる末梢抵抗血管の強い収縮で説明できる． 動脈平滑筋細胞では、V1a受容体の刺激により、ホスファチジル-イノシトール-ビスホスホン酸カスケードを介して細胞質電離カルシウムが増加し、血管収縮を引き起こす14。 カテコールアミンを介した血管収縮とは異なり、AVPの血管収縮作用は低酸素およびアシドーシス下でも保持されるようである15。血管拡張性ショックにおいて、AVPは血管拡張の病因に関与するいくつかのメカニズムに影響を与えることも示されている。 AVPの作用には、ATP活性化カリウムチャネルの遮断、一酸化窒素の産生の抑制、アドレナリン受容体のダウンレギュレーションの回復などがあります16。-最近の研究では、血管拡張性ショック患者のAVP血清濃度が十分に低いことが報告されており19、内因性AVPの欠乏が血管拡張性ショックにおける血管緊張の喪失に寄与していると推測されている1。 AVPを2～4U/hで持続注入すると、AVP血清濃度は他のタイプの低血圧で観察される値まで回復する19。したがって、AVPの注入は、AVP欠乏を回復し、血管拡張性ショックにおける内因性血管圧制御作用を回復する可能性がある＜8756＞ ＜4462＞ 本研究においてAVP投与患者は、心臓指数、一次容量指数およびLVSWIによって評価した心筋機能がNE患者より著しく良好であった。 これらのデータは，最近のレトロスペクティブな解析結果21や他の著者による知見と一致する。22,23 AVP注入中の心筋パフォーマンスの改善は，いくつかのメカニズムによって説明できるだろう。 第一に、心毒性および催不整脈作用を有することが知られているNE投与量が有意に少なかったことである。 第二に、AVPはエンドトキシンやインターロイキン-1β刺激による一酸化窒素の生成を抑制することが示されており、17 したがって、おそらく心不全メディエーターによる負の強心作用を逆転させることができる。 第3に、AVPはV1a受容体を刺激することで心筋細胞の細胞内カルシウムを増加させ、直接的な正の強心反応につながることが最近の研究で示されている25,26。第4に、AVPは全身灌流圧上昇と選択的冠血管拡張により心筋血流を増加させると考えられる27

両グループにおいて、75％の患者は低心拍出力のためミルリノン輸液を受けている。 したがって、AVPの血行動態の効果は、試験群における不均等なミルリノン投与によって偏ることはないようである。 さらに，混合効果モデルにミルリノンを補因子として統合したモデルを追加したところ，ミルリノン注入は本試験の結果に何ら影響を及ぼさないことが示された。 これは、実質的な催不整脈作用があることが知られているNE投与量の大幅な減少24と、心筋血流の改善が、この所見に寄与したものと推測される。 心不全の重症度は、主にカテコラミンサポートの程度によって決定されるが、以前の研究では、心臓手術患者における頻脈性不整脈の発生の独立した予測因子であることが確認された28

この研究のもう一つの重要な発見は、胃内圧測定によって評価した胃腸灌流が、AVPとNEの併用注入中に、NE単独投与患者と比較して著しく良好だったというものであった。 この結果は，上部消化管出血におけるAVP療法後や，カテコラミン抵抗性低血圧におけるAVP注入中の消化管血流の著しい悪化に関する報告とは対照的である30。これらの研究では，ボーラス注射や高用量のAVPが適用されているが，本プロトコルではAVP投与量は4U/時を超えることはなかった。 低用量では、AVPによる脾臓血管床の血管拡張が報告されている。31 AVP投与患者において、全身灌流圧が有意に改善したことが、Prco2およびPr-aco2の低下をさらに説明すると思われる。 しかし、胃圧測定は胃腸の灌流を直接測定するものではなく、病態生理学的条件下での脾臓循環の正確な指標とはみなされないことを考慮しなければならない32。したがって、これらの患者では、圧測定結果の解釈は非常に慎重に行わなければならない。

AVPを投与した患者では、観察期間中に総ビリルビン濃度が上昇しただけでなく、対照群と比べて有意に高い値を示した。 総ビリルビンの有意な上昇は敗血症や心筋梗塞後のショック患者で既に報告されている9が、AVPによる直接的な肝機能障害はこれまで報告されていない。 ビリルビンの増加の機序としては、AVPによる肝血流の低下33 または肝細胞の直接的な機能低下が考えられる。

AVP は皮膚における強力な細動脈血管収縮剤であり、34 AVP 投与患者において虚血性皮膚病変の報告がある35 が、本研究では虚血性皮膚病変の発生率は群間差がないことが示された。 8756>

この前向き無作為化比較試験では，カテコラミン抵抗性の血管拡張性ショックにおける心循環不全の治療において，AVPとNEの併用注入は，NE単独注入と比較して優れていることが証明された． AVP を投与された患者は，血圧が有意に高く，心機能が改善され，NE の必要量が少なかった． AVPの持続注入は，新たな頻脈性不整脈など，カテコラミン高用量による心毒性作用をさらに抑制した． 胃内圧測定による胃腸の灌流はAVP投与患者でよりよく保たれているようであった． しかし，カテコールアミン抵抗性の血管拡張性ショックにおけるAVPとNEの併用輸液レジメンの死亡率および病的状態に対する利点を評価するためには，より大規模な試験が必要であろう．

脚注