Arimidex 1mg Film-Coated Tablet
Pharmacotherapeutic group.Pharmacy(薬物治療グループ)。 酵素阻害剤、ATCコード L02B G03
作用機序・特記事項
アリミデックスは、強力かつ高選択的な非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である。 閉経後の女性では、エストラジオールは主に末梢組織のアロマターゼ酵素複合体を通じてアンドロステンジオンからエストロンに変換されて産生されます。 エストロンはその後、エストラジオールに変換される。 循環エストラジオールレベルを下げることは、乳がんの女性において有益な効果をもたらすことが示されています。 閉経後の女性において、アリミデックスの1日用量1mgは、高感度アッセイを用いて80％以上のエストラジオール抑制効果を示した。
アリミデックスは、黄体ホルモン作用、アンドロゲン作用、エストロゲン作用を有していない。
アリミデックスの10mgまでの日用量は、標準副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）負荷試験の前または後に測定したコルチゾールまたはアルドステロン分泌には何らの影響を与えず、アリミデックスは、副腎皮質刺激ホルモンの負荷試験において、コルチゾールの分泌を抑制しない。 したがって、コルチコイドの補充は必要ない。
臨床効果及び安全性
進行乳癌
閉経後女性進行乳癌における初回治療
2つの二重盲検化。 閉経後女性におけるホルモン受容体陽性またはホルモン受容体未知の局所進行性または転移性乳癌に対する第一選択療法として、タモキシフェンと比較したアリミデックスの有効性を、同様のデザインの比較臨床試験（1033IL/0030試験および1033IL/0027試験）を実施しました。 合計1,021名の患者さんが、アリミデックス1mgを1日1回投与する群と、タモキシフェン20mgを1日1回投与する群に無作為に割り付けられました。 両試験の主要評価項目は、腫瘍進行までの時間、客観的腫瘍反応率、および安全性でした。
主要評価項目については、1033IL/0030試験ではアリミデックスがタモキシフェンに対して腫瘍進行までの期間において統計的に有意な優位性を示し（ハザード比（HR） 1.42, 95% Confidence Interval (CI) , 進行までの期間中央値 アリミデックスとタモキシフェンそれぞれ 11.1, 5.6 ヶ月 , p=0.006 ）、腫瘍反応率はアリミデックスとタモキシフェンで同程度であった。 1033IL/0027 試験では、アリミデックスとタモキシフェンの客観的腫瘍反応率および腫瘍進行までの時間が同程度であることが示されました。 副次的評価項目の結果は、主要評価項目の結果を支持するものでした。 全生存期間の差について結論を出すには、両試験の治療群間で発生した死亡者数が少なすぎました。
進行乳癌の閉経後女性における二次治療
アリミデックスは、進行または早期乳癌に対するタモキシフェン治療後に病勢進行した進行乳癌の閉経後女性における2つの対照臨床試験（0004試験および0005試験）で検討されています。 合計764名の患者さんが、アリミデックス1mgまたは10mgを1日1回投与する群と酢酸メゲストロール40mgを1日4回投与する群に無作為に割り付けられました。 有効性の主要評価項目は、無増悪期間と客観的奏効率でした。 また、病勢安定が24週間以上延長された率、進行率、生存率も算出されました。 ホルモン受容体陽性の早期浸潤性乳癌患者に対するアジュバント治療
5年間治療した手術可能な閉経後乳癌患者9,366人を対象に実施した大規模第III相試験において、アリミデックスはタモキシフェンに対して無病生存率で統計的に優れていることが示されました（後述）。 プロスペクティブに定義されたホルモン受容体陽性集団では、無病生存率においてアリミデックスがタモキシフェンよりも大きなベネフィットを示しました。
表3 ATACエンドポイント要約：5年治療完了解析
a 無病生存率は、すべての再発事象を含み、局所領域再発、対側乳がん新規発生、遠隔再発または死亡（理由を問わず）の初発と定義されます
b 遠距離無病生存率は、遠隔再発または死亡（理由を問わず）の初発と定義されます。
c 再発までの期間は、局所領域再発、対側乳癌新規発生、遠隔再発、乳癌による死亡の初発と定義する。
d 遠隔再発までの期間は、遠隔再発または乳癌による死亡の初発と定義する。
e 死亡した患者の数（%）。
アリミデックスとタモキシフェンの併用は、ホルモン受容体陽性の集団と同様に、すべての患者においてタモキシフェンと比較して有効性を示すことはありませんでした。 この治療群は試験から中止されました。
中央値10年の最新の追跡調査により、アリミデックスのタモキシフェンに対する治療効果の長期比較は、これまでの解析と一貫していることが示されました。
タモキシフェンアジュバント治療中のホルモン受容体陽性患者に対する早期浸潤性乳癌のアジュバント治療
2,000人を対象に行われた第III相試験（オーストリア乳・大腸癌研究グループ8）において、タモキシフェンアジュバント治療中のホルモン受容体陽性患者に対する早期浸潤性乳癌のアジュバント治療が実施されました。ホルモン受容体陽性の早期乳癌で、放射線治療を伴う手術または放射線治療を伴わない化学療法（下記参照）を受けた閉経後女性579人は、タモキシフェンによる2年間の補助療法後にアリミデックスに切り替えると、タモキシフェンを継続した場合と比較して、中央値24ヶ月後の無病生存率は統計的に優れていました。
表4 ABCSG 8試験のエンドポイントと結果のまとめ
さらに2つの類似試験（GABG/ARNO 95とITA）、そのうちの1つは患者が手術と化学療法を受けており、ABCSG 8とGABG/ARNO 95の複合解析もこれらの結果を支持するものであった。
これら3つの試験におけるアリミデックスの安全性プロファイルは、ホルモン受容体陽性の早期乳癌を有する閉経後女性において確立された既知の安全性プロファイルと一致しました。
骨密度（BMD）
第III/IV相試験（Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate）では、アリミデックス1mg/日投与予定のホルモン受容体陽性の早期乳癌の閉経後女性234名を、既存の脆弱骨折リスクに応じて低、中、高リスクグループに層別化し、アリミドックスを投与した。 有効性の主要評価項目は、DEXAスキャンによる腰椎骨量密度の解析でした。 全例にビタミンDとカルシウムの投与が行われた。 低リスク群ではアリミデックス単独投与（N=42）、中等度群ではアリミデックス＋リセドロネート35mg週1回投与（N=77）またはアリミデックス＋プラセボ（N=77）、高リスク群ではアリミデックス＋リセドロネート35mg週1回投与（N=38）に無作為に割り付けられました。 主要評価項目は12ヶ月後の腰椎骨量密度のベースラインからの変化である。
12ヶ月の主要解析の結果、既に脆弱性骨折のリスクが中程度から高い患者さんでは、アリミデックス1mg/日とリセドロネート35mgを週1回併用した管理でも骨量密度（DEXAスキャンによる腰椎骨密度評価）が減少しないことが示された。 また、アリミデックス1mg/day単独投与群では、統計学的に有意ではないものの、骨密度の減少が認められました。 アリミデックスによる治療を予定している早期乳癌の閉経後女性において、骨塩量の減少を管理するためにビスフォスフォネートの使用が検討されうるというエビデンスを提供するものです。 研究対象となった小児集団における有効性は確立されていません（下記参照）。 治療した小児の数が少なすぎるため、安全性について信頼できる結論を出すことはできませんでした。 小児および青年におけるアリミデックス治療の潜在的な長期的影響に関するデータはありません（5.3項参照）。
欧州医薬品庁は、成長ホルモン欠乏症（GHD）による低身長、精巣毒性、女性化乳房、およびマクーン-オルブライト症候群における1またはいくつかのサブセットにおけるアリミデックスによる試験結果の提出義務を放棄しました（4.項参照）。2）。
成長ホルモン分泌不全による低身長症
多施設共同無作為化二重盲検試験では、GHDの思春期の少年52人（11～16歳を含む）に、アリミデックス1mg/日またはプラセボと成長ホルモンを併用し、12～36カ月間の治療を行いました。 成長関連パラメータである成人予測身長、身長、身長SDS（標準偏差スコア）、身長速度において、プラセボとの統計的有意差は認められませんでした。 最終身長のデータは得られなかった。 治療した小児の数が限られていたため、安全性について信頼できる結論を出すことはできませんでしたが、アリミデックス群ではプラセボ群に比べ骨折率の上昇と骨密度の減少傾向が認められました。
精巣毒素症
アリミデックスとビカルタミドの併用投与を行った家族性男性限局性思春期早発症の男性患者14名（2～9歳）の非盲検・非比較・多施設共同試験です。 主要目的は、この併用療法の12カ月間の有効性と安全性を評価することでした。 登録された14名の患者のうち13名が12ヶ月間の併用治療を完了しました（1名は追跡調査不能となりました）。
女性化乳房試験
試験0006は、12カ月以上の女性化乳房を有する思春期の少年82人（11～18歳）を対象に、アリミデックス1mg/日またはプラセボを最大6カ月間毎日投与する無作為化二重盲検多施設共同試験で、アリミデックスを投与しました。 アリミデックス1mg投与群とプラセボ投与群の間で、投与6カ月後に乳房総容積が50％以上減少した患者数に有意差は認められなかった。
臨床試験0001は、アリミデックス1mg/日を投与期間12カ月未満の思春期少年36名に非盲検、複数投与で薬物動態試験を実施したものです。 副次的目的は、試験投与1日目から6ヵ月後までの間に、両乳房を合わせた女性化乳房の体積の計算値がベースラインから50％以上減少した患者の割合、および患者の忍容性と安全性を評価することでした。 4830>
McCune-Albright Syndrome study
Trial 0046は、McCune-Albright症候群（MAS）の女児28名（2歳～10歳未満）に対するアリミデックスの国際多施設共同オープンラベル探索的試験であります。 主要目的は、MAS患者様におけるアリミデックス1 mg/日の安全性および有効性を評価することでした。 本試験の有効性は、膣からの出血、骨年齢、成長速度に関する定義された基準を満たした患者さんの割合に基づいて評価されました。 Tannerステージング、平均卵巣容積、平均子宮容積に臨床的に有意な変化は認められませんでした。 骨年齢増加率について、ベースライン時と比較して有意な差は認められませんでした。 成長率（単位：cm/年）は、治療前から0ヶ月目から12ヶ月目まで、および治療前から2回目の6ヶ月間（7ヶ月目から12ヶ月目）において、有意に減少した（p<0.05）。