Association between anthraquinone laxatives and colorectal cancer: protocol for systematic review and meta-analysis

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本プロトコルはPreferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols guidanceに従って書かれ、PROSPERO（登録ID CRD42019125414）に登録されています。

適格基準

研究は以下に示す適格基準に従って選択される。

研究デザイン

臨床試験と観察コホート研究（前向きまたは後ろ向き）の両方を含めるよう考慮する。 また、症例対照研究も含める予定である。 観察型の横断的研究は除外する。 同様に、レビューやメタアナリシス、編集者への手紙、症例報告、ケースシリーズ、専門家の意見も除外する。

参加者

経口下剤としてAQを服用する被験者に対して行われた研究を対象とし、何らかのがんの既往がある患者を含む研究を除外する。

Interventions

以下の植物を含むAQ下剤を対象とする：

  • Senna, syn. Cassia (Cassia acutifolia, C. angustifolia)

  • Frangula (Rhamnus frangula)

  • Cascara (Rhamnus purshiana, Syn. Cascara sagrada）

  • Rhubarb (Rheum officinale, R. palmatum)

  • Aloe spp. (Aloe vera, syn. A. barbadensis, A.ferox, A. A. arborescens）

また、すべての活性AQ化合物、例えば、physcion、chrysophanol、rhein、dantron、emodin、アロエemodinおよびセンナ配糖体（sennoside AおよびB）を考慮します. 上記のリストにない、検索した文献のスクリーニングや評価した研究の書誌で検出された、AQ下剤を含む追加の活性化合物や介入も考慮する。

複数の上記のAQ下剤を併用した患者に関する研究も対象とする。

Comparators

上記のAQ下剤の効果を、無治療と比較した研究、および/または非AQ下剤と比較した研究を検討します。

Outcomes

主要安全性結果「CRC」および/または副次安全性結果「大腸メラノシス」を評価する研究についても検討対象となります。

上記の安全性アウトカムの少なくとも1つを評価する研究では、以下のAEも考慮する。

  1. 消化管出血

  2. 消化管運動障害

  3. 依存性

また、対象試験で治療対象者が経験したその他のAEを検討します；AEは著者定義に基づき、定義することとします。

Timing

投与時期については、特に制限しない。 発症時期にかかわらず，2週間以上AQ下剤に曝露された患者（「長期使用」）において，CRCと診断された場合は，その対象とする。 そして、各患者の臨床的特徴を考慮し、潜伏期間に基づく層別を行い、CRCの事象を個別に評価する。 そのために、必要に応じて、対象となる原著論文の著者に1患者レベルのデータを求める。

Setting

設定の種類による制限は設けない。

言語

あらゆる言語で書かれた論文を対象とする。

情報源と検索戦略

電子検索は、MEDLINE, Embase, Scopus, the Cochrane Library, Google Scholar および Clinicaltrials.gov データベースで実行されます。

MEDLINEの検索戦略は以下に報告されている。

  1. (Anthraquinon* OR anthrachinon* OR anthraquinonoid* OR carmine* OR cascara* OR emodin* OR senna* OR cassia* OR frangula* OR rhamnus* OR rheum OR rumex* OR rhubarb* OR aloe* OR Sennosid* OR physcion* OR Chrysophanol* OR Rhein* OR Dantron* OR laxativ* OR Propulsiv* OR “Anthraquinones” OR “laxatives”)

  1. (cancer* OR carcinom* OR neoplas* OR tumoral OR tumorigen* OR malignan* OR oncogen* OR mutagen* OR oncolog* OR “neoplasms”). AND (intestinal* OR colon* OR rectal* OR colorectal*)

  2. (「色素沈着」 OR melanosis* OR pigment*)

  3. (case reports OR comment OR editorial OR guideline OR meta->)フランス語 OR スペイン語 OR ドイツ語 OR 中国語 OR ヒンディー語 OR アラビア語 OR イタリア語 OR トルコ語 OR スウェーデン語 OR デンマーク語）

  4. (French OR Spanish OR German OR Chinese OR hindi OR Arabic OR Italian OR Turkish OR Swedish OR Danish)

  5. 2 OR 3

  6. 1 AND 6

  7. 7 NOT 4 NOT 5

MEDLINE の検索戦略は、Embase の構文および主題見出しに適合させる予定。 Scopus、Cochrane Library、Google Scholar。

レコードはすべてのソースから同日に検索される。

検索戦略は、MEDLINE戦略があらゆる手段で見つかりMEDLINEにインデックスされている適格研究の高い割合を検索するよう検証された後、レビュー終了に向けて更新される。

Study records

Data management

抽出された記録はEndNote™というソフトウェアを用いて管理する。

Selection process

二人の審査員が独立して、抽出された記録を選別する。 2人の査読著者は、検索によって得られたタイトルと抄録をスクリーニングし、無関係と思われるものを排除して、含めるべき研究を独自に特定する。

我々は、少なくともレビュー著者の一人が含める可能性があると判断したすべての文献について、全文を検索する。

査読著者のいずれも、雑誌名や研究著者・施設名は伏せたままとする。

データ収集

査読著者2名が、対象研究から独立してデータを抽出する。

抽出したデータには、人口統計情報、手法、介入詳細、報告されたすべての臨床関連条件、アウトカムが含まれる。 データは試験群単位で抽出される。 2596>

データ項目

抽出されたデータには、研究著者名と発表年、研究デザインと特徴（単盲検または二重盲検、無作為化など）、参加者を募集した国、最終的な資金源などが含まれる

集団については、被験者の年齢、臨床的に関連する併存疾患を抽出します。

介入と比較対象については、実験的介入の活性原理、その投与経路、治療量、治療期間を抽出する。

無作為化参加者数、解析に含まれる参加者数、バイナリーアウトカムのイベントを持つ参加者数、効果量の測定（すなわち, オッズ比（OR）），潜在的交絡因子として多変量モデルに入る変数などを，必要に応じて抽出する。 可能な限り、intention-to-treat分析の結果を使用します。

成果と優先順位

安全性の主要アウトカムは、治療した患者の総数のうち、「CRC」と診断された被験者数とします。

安全性の副次アウトカムは、治療した患者の総数のうち、「大腸メラノシス」発症の件数とします。

すべてのアウトカムについて、ORおよび関連する信頼区間（CI）が報告される場合、これらは絶対数に変換される。

AEがある場合、特定の著者の定義に基づいて特定され、優先用語（PT）とシステムオルガンクラス（SOC）分類に従って、MedDRA分類を用いて分類する。

バイアスリスク

レビュー著者2名は独立して、対象研究のバイアスの評価をする。 含まれる無作為化対照試験のバイアスリスクを評価するため，「Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（介入に関する体系的レビューのためのコクランハンドブック）」に従う。 具体的には、選択（ランダムシークエンス生成、割付隠蔽）、実施（参加者と担当者の盲検化）、検出（結果の盲検化）、消耗（結果データの不完全性）、報告（選択的報告）、その他の不明瞭なバイアスという領域についてバイアスリスクを評価する＜2596＞＜6724＞観察研究のバイアスリスクを評価するには、ニューキャッスル・オタワ品質評価尺度.に従うことになる。 具体的には、対象コホート研究については、選択（被曝コホートの代表性、非被曝コホートの選択、被曝の確認、研究開始時に関心のあるアウトカムがないこと）、比較可能性、結果（結果の評価、適切な追跡期間、コホートの適切な追跡）、といったドメインを検討する。 各領域のバイアスリスクについては、抽出した情報から「低リスク」から「高リスク」まで格付けして判断する

判断は2名のレビューオーサーが独立して行い、意見の相違はまず話し合い、次に第3者に相談して解決する。

RevMan 5.3（Review Manager 5.3）というソフトウェアを用いて、含まれる研究内の潜在的なバイアスのグラフィック表示を計算する。

データ統合

研究がデザインと比較対象に関して十分に均質であれば、メタ分析を用いて結果を統合する。

治療効果の測定

考慮されるすべてのアウトカムが二値データに基づいたものである。 統計的異質性の評価に従い，適切であれば，検討したすべてのアウトカムについて，Frequistの枠組みでランダム効果モデルを用いてメタ解析を行う。 その他のすべてのAEについては、定量的な統合は行わず、報告された各AEの比率を研究レベルで記述する。

解析単位の問題

すべての解析は、個々の患者レベルではなく、試験群ごとに行われる

欠損データの扱い

欠損データを得るために試験著者に連絡される。 2596>

異質性の評価

研究間の参加者の特徴や研究特性（研究デザイン、介入、フォローアップ）のばらつきを考慮し、臨床的異質性を評価する。

研究間の統計的異質性はI二乗検定やコクランQ検定を用い，出版バイアスは効果推定値に対する標準誤差のプロット（バイアスはこのプロットに非対称性をもたらすと考えられる）やEgger one等の公式検定を用いることで評価する。

高いレベルの異質性が存在する場合（I二乗≧50％またはP < 0.1）、サブグループ解析または感度解析を行うことにより異質性の原因を説明しようとする。

サブグループおよび感度解析

可能なら、異なるAQ化合物、1日の投与量、治療期間（すなわち

適切であれば、含まれる研究における患者の臨床的特徴に従って、追加のサブグループ分析を行う。

臨床試験のみと観察研究のみを含む感度分析を実施する。

メタバイアス

含まれる臨床試験に報告バイアスが存在するかどうかを判断するために、試験患者の募集前に臨床試験のプロトコルが発表されているかどうかを評価する。 具体的には、2005年7月以降に発表された研究については、ClinicalTrials.govのClinical Trial Registerをスクリーニングする。 アウトカムの選択的報告（outcome reporting bias）があるかどうかを評価する。 2596>

Confidence in cumulative estimate

証拠の質は、GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation working group) スケールを用いて、バイアスリスク、一貫性、直接性、精度、出版バイアスの領域を考慮して判定される。 質は、高、中、低、または非常に低と判定される

。