Atorvastatin 40mg Film-coated Tablets

Pharmacotherapeutic group.Atorvastatinは、アトルバスタチン40mgフィルムコーティング錠の製品名です。 脂質調整剤、HMG-CoA-還元酵素阻害剤、ATCコード。 アトルバスタチンは、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-コエンザイムAからコレステロールを含むステロールの前駆体であるメバロン酸への変換を担う律速酵素であるHMG-CoA還元酵素の選択的、競合的阻害剤である。

肝臓で中性脂肪とコレステロールは超低密度リポタンパク質（VLDL）に取り込まれ、血漿中に放出されて末梢組織へ運ばれます。 低密度リポタンパク質（LDL）はVLDLから生成され、主にLDL（LDL受容体）への高い親和性によって異化されます。

アトルバスタチンは、肝臓のHMG-CoA還元酵素とそれに続くコレステロールの生合成を阻害し、細胞表面上の肝臓LDL受容体の数を増加させてLDLの取り込みと異化を促進することにより、血漿コレステロールとリポ蛋白の血清濃度を低下させます。 アトルバスタチンは、LDL受容体活性の大幅かつ持続的な増加をもたらし、循環LDL粒子の質における有益な変化をもたらします。 アトルバスタチンは、通常、脂質低下薬が効かないホモ接合型家族性高コレステロール血症患者のLDL-Cを低下させるのに有効である。

アトルバスタチンは、用量反応試験において、HDL-Cとアポリポ蛋白A1の増加率を変化させながら、総コレステロール（30％-46％）、LDL-C（41％-61％）、アポリポ蛋白B（34％-50％）とトリグリセリド（14％-33％）の濃度を低減することが明らかにされています。 これらの結果は、非インスリン依存性糖尿病患者を含むヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、非家族性高コレステロール血症、混合型高脂血症の患者において一貫している。

総コレステロール値、LDL-C、アポリポ蛋白Bの低下により、心血管イベントおよび心血管死亡のリスクが低下することが証明されている。

ホモ接合体型家族性高コレステロール血症

多施設共同8週間非盲検コンパニオン使用試験において、オプションで延長期間を設定し、335名の患者が登録され、そのうち89名がホモ接合体型家族性高コレステロール血症と特定されました。 この89名の患者から、LDL-Cの平均減少率は約20％でした。 アトルバスタチンは最大80mg/日の用量で投与された。

動脈硬化症

Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL) では、冠動脈疾患患者において、アトルバスタチン80mgによる集中的脂質低下とプラバスタチン40mgによる標準程度の脂質低下が冠動脈動脈硬化症にどのように作用するかを血管内超音波法 (IVUS) で評価した。 この無作為化、二重盲検、多施設共同、対照臨床試験では、502名の患者において、ベースライン時と18ヵ月後にIVUSが実施された。 アトルバスタチン投与群（253名）では、動脈硬化の進行は認められなかった。

主要評価項目である総アテローム体積のベースラインからの変化率（中央値）は、アトルバスタチン群（n=249）が-0.4％（p=0.98）、プラバスタチン群（p=0.001）が+2.7％となりました。 プラバスタチンと比較した場合、アトルバスタチンの効果は統計的に有意であった（p=0.02）。 なお、本試験では、心血管疾患のエンドポイント（血行再建術の必要性、非致死性心筋梗塞、冠動脈死など）に対する脂質低下作用の効果は検討されていない。

アトルバスタチン群では、LDL-Cはベースラインの3.89mmol/L±0.8（78.9mg/dl±30）から平均2.04mmol/L±0.8に減少しました。7（150 mg/dl ± 28）、プラバスタチン群では、LDL-Cはベースラインの3.89 mmol/l ± 0.7（150 mg/dl ± 26）から平均2.85 mmol/l ± 0.7（110 mg/dl ± 26）に減少した（p <0.0001） 。 また、アトルバスタチンは平均TC値を34.1%（プラバスタチン：-18.4%、p<0.0001）、平均TG値を20%（プラバスタチン：-6.8%、p<0.0009）、平均アポリポプロテインB値を39.1%（プラバスタチン：-22.0%、p<0.0001）と大幅に低下させた。 アトルバスタチンは平均HDL-Cを2.9％増加させた（プラバスタチン：＋5.6％、p＝NS）。 CRPの平均値は、アトルバスタチン群で36.4％減少したのに対し、プラバスタチン群では5.2％減少した（p<0.0001）。

本試験の結果は、80mgの投与強度で得られたものです。 したがって、より低用量の強さに外挿することはできません。

2つの治療グループの安全性と忍容性のプロファイルは同等でした。

本試験では、集中的な脂質低下による主要な心血管系エンドポイントへの影響は調査されていない。 したがって、心血管イベントの一次予防および二次予防に関して、これらの画像診断結果の臨床的意義は不明である。

急性冠症候群

MIRACL試験において、アトルバスタチン80mgは急性冠症候群（非Q波MIまたは不安定狭心症）の患者3,086人（アトルバスタチンn=1,538、プラセボn=1,548）において評価されています。 治療は入院後の急性期に開始され、16週間継続された。 アトルバスタチン80mg/日投与により、複合主要エンドポイント（あらゆる原因による死亡、非致死的MI、蘇生による心停止、入院を要する心筋虚血の証拠を伴う狭心症）の発生までの時間が16％短縮した（p=0.048）。 これは主に、心筋虚血を伴う狭心症による再入院が26％減少したことによるものである（p=0.018）。 その他の副次的評価項目は、単独では統計的有意差に達しなかった（全体：プラセボ：22.2％、アトルバスタチン：22.4％）。

MIRACL試験におけるアトルバスタチンの安全性プロファイルは、4.8項に記載した内容と一致しました。

心血管系疾患の予防

致死性および非致死性冠動脈疾患に対するアトルバスタチンの効果は、無作為二重盲検プラセボ対照試験、Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) で評価されました。 対象は高血圧で40〜79歳、心筋梗塞や狭心症の治療歴がなく、TC値が6.5mmol/l（251mg/dl）以下の患者であった。 すべての患者は、事前に定義された心血管危険因子のうち少なくとも3つを有していた：男性、年齢≧55歳、喫煙、糖尿病、第一近親者にCHDの既往、TC：HDL-C＜5127＞6、末梢血管疾患、左室肥大、脳血管イベントの既往、特定のECG異常、タンパク尿／アルブミン尿。 対象患者すべてが初回心血管系イベントの高リスクと推定されたわけではない。

患者には降圧療法（アムロジピンまたはアテノロールベースのレジメン）とアトルバスタチン10mg/日（n=5,168）またはプラセボ（n=5,137）が投与されました。

アトルバスタチンの絶対リスク低減効果および相対リスク低減効果は以下の通りであった。

1中央値追跡期間3.3年に生じた粗イベント率の差に基づくものです。

CHD = 冠状動脈性心疾患，MI = 心筋梗塞。

総死亡率および心血管系死亡率は有意に低下しなかった（185 vs. 212イベント，p=0.17，74 vs. 82イベント，p=0.51）。 性別によるサブグループ解析（男性81％，女性19％）では，男性ではアトルバスタチンの有益な効果が認められたが，女性ではイベント発生率が低かったためか，確立できなかった。 総死亡率および心血管系死亡率は、女性患者で数値的に高かったが（38 vs. 30、17 vs. 12）、これは統計的に有意な差ではなかった。 降圧のベースライン治療による有意な治療相互作用がみられた。 主要エンドポイント（致死的CHD＋非致死的MI）はアムロジピン治療を受けた患者ではアトルバスタチンによって有意に減少したが（HR 0.47（0.32-0.69），p=0.00008 ）、アテノロール治療を受けた患者では減少しなかった（HR 0.83（0.59-1.17），p=0.287 ）。

また、アトルバスタチンの致死性および非致死性心血管疾患に対する効果については、40～75歳の2型糖尿病患者、心血管疾患の既往なし、LDL-C ≦4.14 mmol/l (160 mg/dl) およびTG ≦6.78 mmol/l (600 mg/dl) で、多施設無作為二重盲検プラセボ対照試験CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) で評価されました。 全例が高血圧、喫煙、網膜症、微量アルブミン尿、大量アルブミン尿のうち少なくとも1つの危険因子を有していた。

患者にはアトルバスタチン10mg/日（n=1,428）またはプラセボ（n=1,410）が投与され、追跡期間中央値は3.9年であった。

アトルバスタチンの絶対リスク低減効果及び相対リスク低減効果は以下の通りであった。

1 フォローアップ中央値 3.9 年に生じた粗イベント率の差に基づいて算出したもの。

AMI =急性心筋梗塞，CABG =冠動脈バイパス移植，CHD =冠動脈疾患，MI =心筋梗塞，PTCA =経皮経管冠動脈形成術。

患者の性別，年齢，ベースラインのLDL-C値による治療効果の差は認められなかった。 死亡率については良好な傾向が認められた（プラセボ群82名 vs アトルバスタチン群61名，p=0.0592）。

脳卒中の再発

コレステロール値の積極的な低下による脳卒中予防（SPARCL）試験では，過去6カ月以内に脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）を発症し，冠動脈疾患（CHD）歴のない患者4731人を対象にアトルバスタチン80mg/日またはプラセボが，脳卒中にどのように影響するかを検討しました。 患者は60％が男性で、21〜92歳（平均年齢63歳）、ベースラインのLDLは平均133mg/dL（3.4mmol/L）であった。 平均LDL-Cは、アトルバスタチン投与時には73mg/dL（1.9mmol/L）、プラセボ投与時には129mg/dL（3.3mmol/L）であった。 追跡期間中央値は4.9年であった。

アトルバスタチン80mgはプラセボと比較して、主要評価項目である致死的または非致死的脳卒中のリスクを15%減少させた（ベースライン因子調整後のHR 0.85; 95% CI, 0.72-1.00; p=0.05 または 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03）。 全死因死亡率は、アトルバスタチン群で9.1％（216/2365）、プラセボ群で8.9％（211/2366）であった。

ポストホック解析では、アトルバスタチン80mgはプラセボと比較して虚血性脳卒中発症率を低下させ（218/2365, 9.2% vs. 274/2366, 11.6%, p=0.01）、出血性脳卒中発症率を上昇させた（55/2365, 2.3% vs.33/2366,1.4%,p=0.02）。

-出血性脳卒中の既往がある試験参加者では出血性脳卒中のリスクが上昇し（アトルバスタチン7/45例対プラセボ2/48例，HR 4.06，95％CI，0.84-19.57），虚血性脳卒中のリスクは群間で同等（アトルバスタチン3/45例対プラセボ2/48例，HR 1.64，95％CI，0.27-9.82）であった。

– ラクナ梗塞の既往がある患者において出血性脳卒中のリスクは上昇したが（アトルバスタチン20/708対プラセボ4/701，HR 4.99，95%CI，1.71-14.61），これらの患者では虚血性脳卒中のリスクも減少した（アトルバスタチン79/708 対プラセボ102/701，HR 0.76，95%CI，0.57-1.02）。 ラクナ梗塞の既往のある患者がアトルバスタチン80mg/日を投与された場合、脳卒中の正味リスクは増加する可能性がある。

出血性脳卒中の既往のある患者のサブグループでは、アトルバスタチンの全死因死亡率は15.6%(7/45)に対して10.4%(5/48)であった。 ラクナ梗塞の既往があるサブグループでは、アトルバスタチン10.9%(77/708)に対してプラセボ9.1%(64/701)で全死亡となった。

小児患者

6～17歳のヘテロ接合型家族性高コレステロール血症

遺伝的に確認され、ベースラインのLDL-Cが4mmol/L以上の小児および青年において、アトルバスタチンの薬物動態、薬力学および安全性と忍容性を評価する8週間のオープンラベル試験で実施しました。 6歳から17歳の小児および青年39名が登録されました。 コホートAには、6～12歳でTanner Stage 1の小児15人が含まれた。 コホートBは、10歳から17歳で、Tanner Stage ≥2 の子供24人である。 3.35mmol/Lに到達せず、アトルバスタチンの忍容性が確認されれば投与量を2倍にすることが許可された。

LDL-C、TC、VLDL-C、Apo Bの平均値は、すべての被験者で2週目までに減少しました。 また、用量が2倍になった被験者では、用量漸増後2週間目の最初の評価で、早くもさらなる減少が観察された。 脂質パラメーターの平均減少率は、被験者が初回投与量を維持した場合も、倍量投与した場合も、両コホートで同程度であった。 8週目におけるLDL-CとTCのベースラインからの変化率は、曝露量の範囲において、平均してそれぞれ約40％と30％であった。

10～17歳の小児におけるヘテロ接合型家族性高コレステロール血症

二重盲検プラセボ対照試験とその後の非盲検期において、10～17歳の男子および成人後の女子187名（平均年齢14.ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（FH）または重症高コレステロール血症の1歳児を対象に、アトルバスタチン（n=140）またはプラセボ（n=47）に無作為に割り付け、26週間にわたり全員にアトルバスタチンが投与されました。 アトルバスタチンの投与量（1日1回）は、最初の4週間は10mgで、LDL-C値が＜5127＞3.36mmol/lであれば20mgに増量された。 アトルバスタチンは26週間の二重盲検期において、血漿中の総C、LDL-C、トリグリセリド、アポリポ蛋白Bを有意に減少させた。 26週間の二重盲検期におけるLDL-Cの達成平均値は、アトルバスタチン群で3.38 mmol/l（Range: 1.81-6.26 mmol/l）、プラセボ群では5.91 mmol/l（Range: 3.93-9.96 mmol/l）であった。

10-18歳の高コレステロール血症患者を対象としたアトルバスタチンとコレスチポールの小児用追加試験では、アトルバスタチン（N=25）はコレスチポール（N=31）と比較して、26週目にLDL-Cを有意に低下させることが示されました（p<0.05）。

重症高コレステロール血症（ホモ接合体高コレステロール血症を含む）を対象としたコンパッショネイトユース試験において、小児患者46名にアトルバスタチンを効果に応じて漸増投与（一部の被験者にはアトルバスタチン80mg/日）しました。 この試験は3年間続けられた。 LDL-コレステロールは36％低下した。

小児期のアトルバスタチン治療が成人期の罹患率および死亡率を低下させる長期的な有効性は確立されていない。

欧州医薬品庁は、ヘテロ接合体高コレステロール血症の治療における0歳から6歳未満の小児、ホモ接合体家族性高コレステロール血症、複合（混合）高コレステロール血症、原発性高コレステロール血症の治療および心血管イベントの予防における0歳から18歳未満におけるアトルバスタチンに関する試験結果の提出義務を免除しました（セクション4.を参照）。2をご参照ください）

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